Os bioquímicos descobrem novas regras de importação de proteínas mitocondriais

As mitocôndrias são organelas celulares que desempenham um papel importante na fabricação de ATP (adenosina trifosfato), o combustível molecular que alimenta a maioria das funções celulares. Essas organelas se originaram mais de um bilhão de anos atrás, quando uma célula archaeal primitiva entrou em uma relação simbiótica com uma bactéria ancestral. Com o tempo, as mitocôndrias se tornaram essenciais para o metabolismo e a produção de energia, enquanto transferiam a maioria de seus genes para o hospedeiro. Como resultado, agora eles dependem da célula hospedeira para fornecer a maioria de suas proteínas, que são sintetizadas por ribossomos fora da organela e devem ser entregues adequadamente às mitocôndrias.

Agora, os cientistas da Caltech descobriram novos detalhes sobre como proteínas mitocondriais Seja entregue dos ribossomos no citosol, o fluido ao redor do núcleo, para as mitocôndrias. Em uma reviravolta surpreendente, o processo é amplamente moldado pelos técnicos do dobramento de proteínas.

“Acontece que a localização de proteínas em mitocôndrias envolve uma by way of complexa e multicamada que está ligada aos princípios biofísicos da dobragem de proteínas”, diz Shu-OU Shan, professor de química da Altair da Caltech.

Durante décadas, o modelo dominante em bioquímica sustentou que as proteínas mitocondriais são importadas somente Síntese de proteínasou tradução, terminou completamente. (Esse processo acionado por ribossomo envolve a adição de aminoácidos um por um a uma cadeia em crescimento, seguindo a sequência estabelecida pelo código genético da célula.) Em um novo papel que aparece no diário CélulaShan e seus colegas oferecem uma revisão a esse modelo, mostrando que até 20% das proteínas mitocondriais podem ser importadas cotranslacionalmente, o que significa que entram em mitocôndrias durante a tradução quando as proteínas ainda estão em processo de sintetização pelo ribossomo.

“Depois que identificamos essas proteínas mitocondriais que são importadas cotranslacionalmente, perguntamos:” O que há de especial nesse subconjunto de proteínas? “”, Diz Zikun Zhu (Ph.D. ’24), ex -aluno de Shan e principal autor do artigo.

Acontece que a característica mais proeminente dessas proteínas é que são moléculas grandes que se dobram de maneiras complexas. Tais proteínas topologicamente complexas são ricas em resíduos –Aminoácidos Na cadeia que compõe a proteína-que, enquanto distante uma da outra em sequência linear, precisa se unir para que a proteína se dobrasse na estrutura tridimensional adequada. “Isso se torna um processo muito mais difícil do que apenas dobrar as interações entre os resíduos vizinhos”, diz Shan.

Como resultado, o sistema de importação cotranslacional para mitocôndrias prioriza essas proteínas realmente difíceis de dobrar. Isso faz sentido se você considerar que as grandes estruturas precisam passar por canais estreitos na membrana mitocondrial durante a importação. “Haverá um problema se você deixar essas proteínas grandes e muito complexas terminarem a tradução no citosol”, diz Shan. “Eles ficarão presos em estruturas irreversíveis e, em seguida, você não apenas bloqueará a importação, mas também entram todos os canais”.

Mas como a célula sabe quais proteínas precisam ser importadas durante a tradução?

A equipe descobriu que quase todas essas proteínas carregam uma sequência de direcionamento mitocondrial, que é um sinal que direciona as proteínas para as mitocôndrias. No entanto, surpreendentemente, isso por si só não é suficiente para dizer a esse subconjunto de proteínas a serem entregues durante a tradução. Zhu conduziu experimentos que mostraram que o sistema aguarda um segundo sinal molecular para mover uma proteína para as mitocôndrias mais cedo. Esse sinal vem na forma do primeiro domínio proteico grande, ou unidade estrutural dobrável dentro da sequência, que emerge do ribossomo.

“É como ter seu passe de embarque travado em uma mala”, diz Zhu. “A sequência de segmentação é o passe de embarque, mas, para acessá -lo, você precisa do código para abrir a mala. Nesse caso, o domínio grande é esse código”.

Os cientistas foram capazes de transplantar exemplos de domínios proteicos tão grandes para outras proteínas mitocondriais que são normalmente importadas após a tradução e mostraram que os domínios de fato serviram como sinais transferíveis capazes de redirecionar proteínas a serem importadas durante a tradução.

“Cotranslational direcionando -se Mitocôndrias Acontece que é completamente diferente de segmentar para outras organelas “, diz Zhu.” No futuro, será emocionante descobrir mais detalhes mecanicistas e, finalmente, manipular o momento da importação de proteínas mitocondriais. Isso não apenas nos ajudará a entender por que as células evoluíram uma by way of de direcionamento tão sofisticada para proteínas mitocondriais, mas também abrirá a porta para possíveis aplicações terapêuticas “.

O artigo é intitulado “Princípios da importação de proteínas mitocondriais cotranslacionais”. Autores adicionais da Caltech são Taylor A. Stevens (Ph.D. ’24), um pesquisador estudioso de pós -doutorado Associado em Biologia e Engenharia Biológicae Burning Huang, um estudante de pós -graduação em bioquímica e biofísica molecular. Saurav Mallik, do Weizmann Institute of Science, em Israel e Emmanuel D. Levy, da Universidade de Genebra, na Suíça, também são autores.