Celular metabolismo é uma rede complexa de conexões. Para qualquer proteína bem conhecida que regula o metabolismo de maneiras relevantes para o envelhecimento que podem ser afetadas diretamente por vários pequenas moléculasAssim, terapias genéticasou mutaçõesprovavelmente há uma pontuação de outras maneiras de afetar indiretamente sua expressão e atividade. O mTOR O caminho é bem pesquisado, pois a supressão da atividade do mTOR é parte do resposta a baixos níveis de nutrientes isso ajusta a bioquímica celular em favor da conservação e aumento da manutenção, como através de uma regulação positiva de autofagia. Isso tende a diminuir o envelhecimento. Embora o MTOR e sua bioquímica próxima seja uma área relativamente bem pesquisada de biologia molecular, os pesquisadores continuam a encontrar novos vínculos para outras áreas de interesse relacionadas ao envelhecimento.
No artigo de acesso aberto de hoje, os autores desenham uma conexão entre a leve supressão de atividade mitocondrial e atividade mTOR através de uma cadeia de interações complicada centrada em torno de um Proteína desacopladora. Mitocôndrias são as usinas de energia da célula, produzindo a molécula de loja de energia química Trifosfato de adenosina (ATP) em um processo enérgico que produz radicais livres prejudiciais como um efeito colateral. Uma leve supressão dessa atividade mitocondrial (alcançada por mutação, desacoplamento ou outras abordagens) pode diminuir o envelhecimento em espécies de laboratório, e as mudanças resultantes incluem atividade reduzida de mTOR. Isso, por sua vez, regula positivamente a autofagia e ajuda a limpar estruturas danificadas e agregados de proteínas isso pode prejudicar a função da célula. Uma melhor compreensão de como as mitocôndrias instruem o restante da célula a melhorar sua função pode levar a melhores maneiras de induzir artificialmente esse comportamento.
As mitocôndrias são subcelulares organelas que utilizam um Cadeia de transporte de elétrons (and many others) produzir energia celular e também sintetizar numerosos metabólitos aquele efluxo para o Citosol. O knockdown leve de proteínas mitocondriais and many others prolonga a vida útil, um fenômeno que foi observado em diversos organismos, incluindo C. elegansAssim, Drosophilae ratos. Nas células de mamíferos, and many others. perturbação ou sofrimento mitocondrial reprime Alvo mecanicista do complexo 1 da rapamicina (mTORC1) caminho através da ativação do fator de transcrição ATF4. Estudos no músculo de Drosophila encontraram perturbação and many others. para reprimir sistêmica sinalização de insulina através expressão de Impl2um inibidor de Peptídeos do tipo insulina de Drosophila (DILPS). A repressão da sinalização de mTORC1 ou insulina é estabelecida para prolongar a vida útil; No entanto, os mecanismos subjacentes a essa extensão de vida mediada por distribuição mitocondrial ainda não estão completamente compreendidos.
Aspartato (ASP)um proteogênico aminoácidoé sintetizado no Matriz mitocondrial de glutamato e ácido oxaloacético (OAA)a ciclo de ácido tricarboxílico (TCA) metabolito. De notar, a síntese de ASP requer função mitocondrial integral. Nas células de mamíferos, o tratamento com um inibidor da ETC esgota asp devido ao comprometimento de NADH Fluxo, necessário para a integridade do ciclo TCA. Perturbação da síntese de ASP prejudica a célula proliferaçãoe em células endoteliais prejudica a through citosólica mTORC1.
Aqui mostramos que em moscas mutações em Proteína de desacoplamento 4A (UCP4A)que codifica um mitocondrial Transportador de aspartatopode prolongar a vida útil sem restringir a alimentação. Notavelmente, o efeito de extensão da vida da mutação UCP4A é especificamente devido ao knockdown do UCP4A nos músculos; Derrubar Em outros tecidos, não period eficaz na extensão da vida. Descobrimos que os agregados de proteínas, uma característica do envelhecimento muscular, são reduzidos pelo knockdown de UCP4A nos músculos. Consistentemente, os mutantes e linhas ucp4a com knockdown de ucp4a no músculo mantêm músculos mais saudáveis do que as moscas de controle, conforme sugerido pela observação de aprimoramento locomotor atividade em moscas envelhecidas.
Aspartato (ASP) é convertido para asparagina (ASN) pelo asparagina sintetase (ASNs) A enzima no citosol, sugerindo que o knockdown de UCP4A provavelmente reduzirá o ASN citosólico. Essa redução pode ser um sinal relacionado à inibição da through mTORC1. Essa possibilidade é apoiada por uma descoberta recente de que a inibição de Glutaminólisenecessário para a síntese de ASP, ativa a through mediada por ATF4 para suprimir a atividade do mTORC1 através da expressão dos reguladores negativos do mTORC1 Sestrin2 e Redd1. Por fim, a extensão de vida útil mediada por redução de ASP pode exigir inibição da through mTORC1. Pesquisas confirmatórias adicionais permanecem necessárias.
