A velocidade não é tudo quando se trata de medicamentos de inibidores covalentes, o estudo encontra

Uma classe de medicamentos que demonstrou promessa no tratamento de doenças que variam de câncer de pulmão a Covid-19 são inibidores covalentes direcionados (TCIs). Esses medicamentos de pequenas moléculas formam ligações covalentes com suas proteínas -alvo, permitindo que elas se ligam e inibam a atividade com potência excepcional.

Uma grande métrica para o TCIS é uma taxa de eficiência de inativação que mede a rapidez com que se ligam a um alvo e a inativam.

No entanto, uma taxa mais rápida o levará até agora, de acordo com uma nova universidade no estudo de Buffalo.

Os pesquisadores descobriram que uma taxa de eficiência de inativação aumentada estava ligada a uma maior potência do medicamento, mas apenas a um certo ponto. Eventualmente, como os TCIs funcionavam mais rapidamente, sua potência platôs e o tempo de ligação não period mais um bom indicador de se eles eram um candidato promissor de drogas.

Publicado 13 de agosto na American Chemical Society’s’s Jornal de Química Medicinalo processo de design do TCI proposto pela equipe enfatiza o equilíbrio – no que simplesmente maximizar – a taxa de eficiência de inativação de um composto entre um conjunto de outros parâmetros.

“Esta é uma possível armadilha que realmente não foi discutida e não é tão óbvia quanto você pode pensar que seria”, diz o principal autor do estudo, David Heppner, Ph.D., Jere Solo Professor Assistente de Química Medicinal na Faculdade de Artes e Ciências da UB. “Se você simplesmente seguir a taxa de eficiência da inativação, poderá acabar selecionando o composto errado. Queremos dar aos desenvolvedores de drogas uma verificação adicional de como descobrir o melhor composto antes que eles se afastem demais”.

O estudo faz parte do trabalho em andamento da equipe, apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, para otimizar o processo de descoberta de medicamentos caro e demorado.

“A descoberta de medicamentos é difícil. Tomar boas decisões desde o início é realmente importante”, diz Heppner. “Às vezes, isso exige que volte à prancheta, como fizemos neste estudo, para gerar um fluxo de trabalho eficaz”.

A velocidade deve ser equilibrada com seletividade

A sabedoria convencional é que os medicamentos precisam ser feitos de moléculas muito pegajosas quando ligam seu alvo. Isso aumenta as probabilities de que moléculas suficientes se ligam a alvos suficientes dentro de uma célula para serem eficazes.

TCIS Levante isso. Eles não precisam ser feitos de moléculas inerentemente pegajosas, porque a ligação covalente entre si e seu alvo faz o levantamento pesado.

Essa ligação é o resultado de uma reação química entre resíduos específicos da proteína alvo e um grupo químico reativo ligado ao andaime do TCI, conhecido como “ogiva”.

“A ogiva permite que você faça um TCI com uma molécula que tenha um fraco perfil de ligação”, diz o primeiro autor do estudo, Tahereh Damghani, pesquisador de pós -doutorado no laboratório de Heppner. “Você pode essencialmente desenvolver um novo medicamento que, de outra forma, seria ineficaz”.

A equipe de Heppner pegou 14 moléculas avançadas e testou sua capacidade como TCIS no receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), uma proteína que ajuda as células a crescer e onde uma mutação pode fazer as células crescerem demais e causar câncer. Os TCIs já demonstraram ser eficazes na ligação e inibir os EGFRs mutados, tornando -o um bom campo de teste.

“Observamos que, à medida que os TCIs ficaram mais rápidos, seus efeitos celulares se tornaram melhores, o que faz sentido”, diz Heppner. “Mas uma vez que eles atingiram uma certa velocidade, paramos de ver isso correlacionado com melhores efeitos celulares. Esse é um grande problema, porque se você tem muitos TCIs muito rápidos, tudo com aproximadamente a mesma potência, não sabe quais priorizarem novos medicamentos”.

Eles até incluíram um metabólito problemático de uma molécula clinicamente aprovada entre as 14 moléculas. Contratar apenas a taxa de eficiência da inativação não conseguiu identificá -la no pacote.

Assim, eles propõem um processo de design em duas etapas que primeiro enfatiza o aumento da taxa de eficiência da inativação, mas depois considera um conjunto mais amplo de parâmetros, como a seletividade do alvo; Isso mede o quão bem um medicamento se liga ao alvo pretendido, em oposição aos alvos não intencionais.

“Mencionamos a seletividade porque medimos diretamente isso, mas poderia ser um dos muitos parâmetros diferentes”, diz Heppner. “O essential é entender que as taxas de eficiência de inativação acabam por parar de fornecer informações valiosas e você precisa descobrir uma maneira adicional de diferenciar promissores de compostos pouco promissores”.

Outros autores incluem Ph.D. Os estudantes Omobolanle Abiodun, Surbhi Chitnis e Kishan Patel e estudantes de graduação Abigail Lantry, Kaly Lin e Emily Ouellette.