Citação: Mo J, Zhang H, Swarbrick a (2025) tempo para uma mudança: o microambiente tumoral como a peça que faltava na terapêutica do câncer. PLOS BIOL 23 (7): E3003276. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003276
Editor acadêmico: Yibin Kang, Universidade de Princeton, Estados Unidos da América
Publicado: 24 de julho de 2025
Direitos autorais: © 2025 Mo et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos do Licença de atribuição do Artistic Commonsque permite o uso, a distribuição e a reprodução irrestritos em qualquer meio, desde que o autor e a fonte originais sejam creditados.
Financiamento: Como é apoiado por Deborah e John McMurtrie, a Fundação Petre e subsídios da Fundação de Pesquisa do Câncer de Mama (BCRF-23-209) e Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica (APP2018440). Os financiadores não tiveram papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito.
Interesses concorrentes: Eu li a política da revista e os autores deste manuscrito têm os seguintes interesses concorrentes: como recebeu apoio da pesquisa da 10X genômica e fenômica.ai. Conforme recebe as taxas de apoio e consultoria da pesquisa da terapêutica mielóide.
Abreviações:
CAFs, fibroblastos associados ao câncer; Automobile-T, receptor de antígeno quimérico T; ECM, matriz extracelular; PDAC, adenocarcinoma ductal pancreático; TME, microambiente tumoral
O advento de imunoterapias e agentes direcionados molecularmente transformou o tratamento do câncer. No entanto, para muitos pacientes, as respostas duráveis permanecem ilusórias. A elucidação do modelo genético de evolução do câncer permitiu avanços inovadores em nossa compreensão da iniciação, progressão e tratamento do câncer. No entanto, também promoveu uma visão reducionista dos cânceres como simplesmente uma função das mutações oncogênicas autônomas das células e dos eventos de sinalização que eles perturbam. A maioria de nós não conseguiu apreciar completamente que os tumores sólidos são tecidos doentes e que a dinâmica e interações multicelulares complexas entre células malignas e o microambiente tumoral (TME) afetam todos os aspectos da etiologia da doença. Para mover o mostrador no tratamento do câncer, o TME deve se tornar uma consideração central no design de novas terapêuticas de câncer.
Como perdemos ou subvalorizamos esse componente crítico por tanto tempo? Muitos de nossos modelos experimentais foram desenvolvidos em um momento em que a genética dominou nosso pensamento e foi projetada para testar hipóteses sobre genética e não o TME. A maioria não possui a infiltração estromal substancial e a fibrose que caracteriza a doença humana. Consequentemente, novos medicamentos contra o câncer geralmente passam por grande parte de seu início da vida testado em modelos sem um TME substancial, como monoculturas celulares ou xenoenxertos clonais em rápido crescimento em camundongos imunes com deficiência. Para incorporar genuinamente o TME nos esforços de desenvolvimento de medicamentos, exigirá uma grande mudança na maneira como pensamos em tumores, desde o foco nas vias moleculares e bioquímicas autônomas das células até uma apreciação de sistemas multicelulares. Devemos realizar estudos comparativos detalhados para determinar se, qual e como nossos modelos pré -clínicos recapitulam o TME da doença humana.
O TME é um ‘ecossistema’ dinâmico de células nas quais as células neoplásicas interagem com células mesenquimais e imunes e moléculas extracelulares. Os fibroblastos associados ao câncer (CAFs) são arquitetos centrais dessa paisagem. Eles depositam e remodelam barreiras físicas por meio de remodelação extracelular (ECM) (1) que impede a entrada de medicamentos e células imunes; secretar fatores que nutrem células cancerígenas; promover a angiogênese; e orquestrar imunossupressão (2Assim,3). No entanto, o estroma e os CAFs dentro dele não são entidades invariantes e passivas. Eles exibem heterogeneidade notável, adotando diversos fenótipos que variam entre os locais de órgãos (Fig 1) e exposições ao tratamento; Por exemplo, a quimioterapia pode impulsionar o surgimento de um fenótipo pró-fibrótico da CAF que promove a resistência a medicamentos e a disseminação metastática. Isso levanta uma questão essential: como desenvolvemos um sistema para interpretar a heterogeneidade estromal? Os esforços atuais geralmente se concentram em taxonomias com base em marcadores de superfície, semelhantes à classificação de células imunes. Mas, dada a profunda plasticidade das populações estromais nas quais as células fazem a transição dinamicamente entre os estados, talvez a classificação com base nas funções relevantes para a etiologia da doença e a resposta a medicamentos – como deposição de MEC, modulação imunológica ou apresentação de antígenos – seria apropriada, tanto quanto consideramos as características funcionais das células cancerígenas.
Fig 1. Crosstalk dependente de contexto entre fibroblastos associados ao câncer e o microambiente tumoral.
UM. Tumor pulmonar com linfócitos infiltrantes de tumor, com fibroblastos associados ao câncer do tipo miofibroblasto (MYCAFs) adjacentes ao tumor e aos CAFs inflamatórios (ICAFs) na periferia do tumor. B. O tumor pancreático com CAFs apresentadores de antígenos (APCAFs) interagindo com macrófagos por meio de comunicação célula-célula direta e fatores secretados, promovendo sua polarização em um fenótipo pró-inflamatório. C. O tumor pancreático, denso com MyCAFs adjacentes às células tumorais, com uma matriz extracelular remodelada que forma uma barreira física, impedindo a infiltração de células T e contribuindo para um fenótipo imune-excluído. Criado em Biornder.
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003276.g001
A maioria das estratégias de direcionamento de estroma no uso atual é baseada em um modelo de co-alvo, em que as terapias estromais são usadas para condicionar o tumor para maior impacto por uma terapia convencional, como quimioterapia citotóxica ou imunoterapia. Essas estratégias normalmente visam atingir a sinalização de células estromais através do uso de anticorpos ou inibidores de pequenas moléculas (por exemplo, bevacizumabe no tratamento de câncer colorretal ou câncer de pulmão de células não pequenas (4)), ou para prevenir ou reverter a deposição e a remodelação de Densos ECM (por exemplo, inibidores da pan-lisilidase como uma nova terapia em adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) (5)). Nesses modelos de co-alvo, devemos reconhecer o TME como um alvo em movimento, evoluindo através da progressão da doença, metástase e sob pressão terapêutica. Esse dinamismo exige uma consideração cuidadosa do estado estromal específico que pretendemos atingir. Isso é ilustrado pelo impacto divergente da inibição da through do ouriço estromal em câncer de mama, onde sensibilizou modelos de camundongos e pacientes com quimioterapia citotóxica e sobrevida prolongada (6), versus câncer de pâncreas, onde levou a esgotamento estromal e piores resultados (7). As terapias estromais devem, portanto, ser cuidadosamente projetadas para obter um resultado antitumoral líquido.
A reprogramação estromal pode ter um potencial significativo no aumento do impacto das terapias imunológicas, particularmente nos chamados tumores “frios imunológicos” que são desprovidos de infiltrados imunes. Dados emergentes sugerem que esses tumores podem ter o potencial de serem imunogênicos; No entanto, linfócitos próximos são tornados inativos por um estroma de exclusão hostil. Evidências de que as células T que matam tumores podem ser isoladas mesmo de doenças refratárias de imunoterapia como PDAC (8) sugere que a intervenção estromal pode desbloquear a eficácia das imunoterapias nesses contextos desafiadores. Tratamentos mais recentes, como células T (CAR-T) mais recentes do antígeno quimérico, que enfrentam obstáculos significativos em tumores sólidos devido a barreiras estromais e sinais imunossupressores, também podem se beneficiar do co-direcionamento estromal.
Esses desafios exigem uma repensação radical da descoberta e desenvolvimento de medicamentos contra o câncer. Muito mais cedo no desenvolvimento de medicamentos, devemos apreciar o impacto de um medicamento ou a modulação pela TME, como induzir apoptose das células T ou promover a fibrose. Da mesma forma, devemos considerar sinais derivados de TME que podem ignorar a eficácia do medicamento, como o NRG1 derivado de estroma, conferendo resistência a inibidores de KRAS no câncer de pâncreas (9). Precisamos desenvolver modelos novos ou modificados de doenças que incorporem componentes relevantes da ECM e avalie os candidatos precoces a medicamentos quanto ao seu impacto no TME, assim como rastreamos toxicidade contra células normais. Isso pode não apenas evitar consequências não intencionais quando os agentes entram em ensaios, mas podem identificar medicamentos de ação dupla que podem atingir diretamente células neoplásicas ou imunes, além de reprogramar o TME para promover sua atividade.
Para capitalizar a oportunidade que o TME oferece para melhorias no tratamento do câncer, várias etapas são necessárias. Precisamos desenvolver e validar modelos mais representativos, investindo em modelos pré -clínicos que recapitulam fielmente a complexidade da TME humana. A classificação estromal funcional precisa ser adotada para nos permitir ir além dos estados celulares estáticos e entender melhor os estados estromais dinâmicos, suas funções e os alvos moleculares que podemos usar para controlá -los. Devemos procurar integrar a avaliação do TME no desenvolvimento de medicamentos, permitindo -nos avaliar os efeitos dos medicamentos sobre e pelo TME desde os estágios iniciais. Da mesma forma, precisamos projetar ensaios clínicos inteligentes e adaptativos que incorporam biomarcadores da TME e estratificação de pacientes para terapias estromais. Para fazer tudo isso acontecer, precisamos promover a colaboração interdisciplinar e unir diversos conhecimentos para enfrentar esse desafio multifacetado.
Podemos atrair paralelos aos primeiros dias da imunoterapia, onde tratamentos amplos e muitas vezes mal tolerados deram lugar gradualmente a terapias altamente específicas e transformadoras por meio de classificação celular e funcional detalhada e a maturação do campo da imunologia do câncer. Uma jornada semelhante de análise cuidadosa e entendimento funcional do estroma, juntamente com a ciência multidisciplinar, tem o potencial de revolucionar o tratamento do câncer.
A próxima geração de terapias eficazes de câncer será apoiada por nossa capacidade de entender e manipular os ecossistemas tumorais. Ao nos comprometer com essa mudança de paradigma, podemos cultivar um ‘solo’ menos hospitaleiro, superar a resistência e desbloquear todo o potencial de nosso repertório terapêutico.
