A morfina é um dos produtos naturais mais famosos do mundo e o progenitor de muitos opióides semi-sintéticos, como heroína e oxicodona, bem como a droga que reverte naloxona.
A maioria desses derivados foi criada fazendo alterações nos grupos funcionais na periferia da molécula. Pesquisadores liderados por Richmond Sarpong da Universidade da Califórnia, Berkeley, agora mostrou que um Mudança estratégica de átomo único no núcleo molecular Faz uma grande diferença na atividade farmacológica do composto.
Sarpong e sua equipe sintetizaram um derivado de morfina no qual o átomo de oxigênio em um de seus anéis centrais foi substituído por um carbono (Proc. Nat. Acad. Sci. EUA 2025, doi: 10.1073/pnas.2425438122). O novo composto, chamado Carbamorphine, oferece novas idéias sobre projetando analgésicos com menos potencial de dependência e overdose – e destaca o poder de Mudanças no átomo do núcleo na química medicinal.
“É a primeira vez que alguém faz uma mudança nesse native em explicit na morfina”, diz Sarpong.
Uma das principais interações não covalentes entre a morfina e a proteína do receptor de MU opióide que ativa é uma ligação de hidrogênio entre o oxigênio di -hidrofurano e um resíduo de tirosina na proteína. Mudar esse oxigênio para um carbono foi “a mudança mais mínima que poderíamos fazer para remover a ligação de hidrogênio”, mantendo o tamanho e a forma gerais da molécula da mesma forma, diz Sarpong.
Inicialmente, Sarpong queria usar um reação de edição esquelética Para transformar diretamente a morfina em um análogo com troca de átomos. Isso ainda é algo que ele espera tentar, mas a química precisa de um desenvolvimento adicional. Então ele e sua equipe começaram construindo Carbamorphine a partir do zero.
A síntese complete da carbamorphina é um processo de 15 etapas e levou um ano e meio para ser concluído. Sarpong diz que a parte mais difícil foi criar o centro de carbono quaternário da molécula, que a equipe fez usando uma reação radical conhecida como adição de Giese. O ex -pesquisador de pós -doutorado Sota Akiyama examinou várias abordagens e, finalmente, descobriu que um intermediário clorado dava o produto que ele queria com 91% de rendimento.
Os químicos usaram uma rota de síntese que produzia dois enantiômeros de carbamorfina ao mesmo tempo, o que lhes permitiu estudar a atividade biológica de cada imagem espelhada. Enquanto estavam nisso, os pesquisadores também fizeram uma versão com nalorfina antagonista de opióides.
Depois que Sarpong e colegas de trabalho fizeram os novos análogos da morfina, eles se uniram à farmacologista Susruta Majumdar da Universidade de Washington em St. Louis para explorar as atividades biológicas dos compostos in vitro e Jay McLaughlin da Universidade da Flórida para estudos de ratos.
Apenas um dos enantiômeros da morfina ativa o receptor opióide Mu, mas surpreendentemente, os estudos celulares mostraram que ambos os enantiômeros da carbamorfina ativam o receptor. A forma ( -) de carbamorfina é um pouco mais potente que a forma (+), mas ambos são menos potentes que a morfina. Os pesquisadores optaram por se concentrar em (+)-Carbamorphine para testes adicionais em ratos.
Os pesquisadores descobriram que a carbamorphina parece aliviar efetivamente a dor em camundongos sem levar à preferência do native condicionado (um proxy para o vício). Também não causou problemas de respiração, mesmo em 10 vezes a dose de morfina regular que causaria depressão respiratória.
“Minha primeira reação foi: ‘Uau, como é que eu não pensei nisso?’ Porque oferece totalmente uma nova maneira de pensar ”sobre produtos naturais, diz Mingji Daium químico orgânico da Universidade Emory que não estava envolvido neste trabalho, mas compartilha o interesse de Sarpong em produtos naturais, descoberta de medicamentos e edição esquelética. Ele acha que é provável que desperte o interesse dos pesquisadores em Explorando alterações de átomo de precisão de precisão nas moléculas bioativas e novo Métodos para fazer essas mudanças.
É exatamente isso que Sarpong pretendia para esta pesquisa. “Está realmente fazendo um argumento forçado para a edição esquelética”, complementar a abordagem de síntese complete existente, diz ele. E ele não tem escassez de idéias para maneiras de acompanhar o trabalho, como trocar outros átomos na morfina, ajustar ainda mais as propriedades de Carbamorphine e fazer modificações na naloxona que podem estender sua meia-vida. “Há muita coisa que é a próxima” se ele pode garantir financiamento para isso, ele diz.
