Variantes do ApoE gene (o mais comum rotulado como ApoE-ε2, apoE-ε3 e apoE-ε4) foram mostrados para alterar o risco de desenvolver Doença de Alzheimer. O trabalho nos últimos anos apontou para Efeitos no comportamento da microglia No cérebro envelhecido, pois o mecanismo importante está impulsionando o risco. Variantes ruins do apoE, predominantemente apoE-ε4 na população em geral, levam a uma maior inflamação acionada por ativados e disfuncionais Microglia. Boas variantes suprimem essa inflamação. Várias linhas de evidência sugerem que Metabolismo lipídico Na microglia, torna -se interrompido com a idade, impulsionando o comportamento inflamatório. A apoE desempenha uma série de papéis importantes no metabolismo lipídico, e há diferenças significativas nas capacidades das diferentes variantes de apoE.
Embora exista algum consenso na comunidade de pesquisa sobre a visão de alto nível da bioquímica observada acima, resta muito a realizar quando se trata de aprofundar os detalhes. O artigo de acesso aberto de hoje é um exemplo desta pesquisa, com o objetivo de mapear melhor a conexão entre a APOE e a sinalização inflamatória. Os pesquisadores mostram que uma rara variante apoE suprime o Caminho imune inato de pista de CGAS que reage a formas de dano molecular na célula com sinalização inflamatória. Essa reação é útil na juventude, mas se torna desadaptativa nas células em tecidos envelhecidos, sobrecarregados com danos que provocam inflamação constante e excessiva. Essa inflamação, por sua vez, impulsiona o início e a progressão de Condições neurodegenerativas como a doença de Alzheimer.
A mutação protetora de Alzheimer funciona domesticando a inflamação no cérebro
A doença de Alzheimer há muito tempo desafiou os esforços científicos para entender suas causas e desenvolver tratamentos eficazes. Evidências crescentes sugerem que tau – não amilóide – é o principal fator de neurodegeneração e declínio cognitivo. O que determina a suscetibilidade ou resistência de um indivíduo à toxicidade da tau permanece pouco compreendida. A mutação APOE3-R136S – conhecido como “mutação de Christchurch”, como foi descoberto em Christchurch, Nova Zelândia – protege contra a patologia tau e a deterioração cognitiva, apesar do extenso acúmulo amilóide, oferece uma pista importante.
Esta mutação rara é encontrada no gene apoE que codifica um transporte de colesterol proteína (apolipoproteína E). Em 2019, cientistas estudando uma família colombiana com hereditário Alzheimer de início precoceque normalmente ataca aos 50 anos, relatou que um membro da família, que tinha duas cópias da mutação de Christchurch, permaneceu cognitivamente saudável nos anos 70. Apesar de amilóide cerebral alto, ela exibiu baixos níveis de tau. Pesquisas subsequentes, principalmente em modelos de mouseconfirmou os efeitos benéficos da mutação de Christchurch – mas os pesquisadores ainda não têm certeza de como ela exerce proteção.
No novo estudo, os pesquisadores projetaram a mutação de Christchurch no gene apoE em camundongos que desenvolvem a acumulação de tau e descobriram que protegeu os animais das características de Hallmark Alzheimer -incluindo acumulação de tau, sináptico danos e interrupções na atividade cerebral. Esses efeitos protetores foram atribuídos à supressão da through do cgas-sting, um imune inato A cascata de sinalização normalmente ativou em resposta à ameaça viral, mas é ativada cronicamente na doença de Alzheimer.
Os pesquisadores descobriram ainda que o mecanismo de proteção da mutação de Christchurch pode ser amplamente atribuído a dominar microglia, células imunológicas residentes no cérebro. Essas células e seu estado inflamatório em Alzheimer são vistas há muito tempo como potenciais fatores do processo da doença. Quando os pesquisadores trataram ratos com patologia tau usando um Molécula pequena Inibidor da sinalização de sting cGAS, eles observaram efeitos de proteção contra sinapse e alterações moleculares nas células cerebrais que se assemelhavam às vistas com a mutação protetora.
A mutação de Christchurch (R136S) no gene ApoE3 (E3S/S) está associada à carga tau atenuada e ao declínio cognitivo, apesar da presença de um causal PSEN1 mutação e alto fardo amilóide na transportadora. No entanto, os mecanismos moleculares que permitem a mutação E3/S para mitigar a neurodegeneração induzida por tau permanecem incertas.
Aqui, substituímos o mouse apoe por tipo selvagem ApoE3 humano ou apoE3s/s em um tauopatia fundo. A mutação R136S diminuiu a carga da tau e protegida contra a perda sináptica induzida por tau, mielina perda e redução em hipocampo Theta e gama poder. Além disso, a mutação R136S reduziu interferon Respostas à patologia da tau na microglia de camundongo e humana, suprimindo a ativação da through CGAS-Sting.
Tratamento de ratos E3 tauopatia com um Inibidor do CGAS protegido contra perda sináptica induzida por tau e induzida transcriptômico Alterações semelhantes à mutação R136S nos tipos de células cerebrais. Assim, a supressão da through microglial de interifício CGAS-sting desempenha um papel central na mediação dos efeitos protetores dos R136s contra a tauopatia.
