Mais proteínas podem ser drogáveis com degradantes de cola molecular do que se pensava inicialmente, de acordo com um novo artigo em Ciência Da empresa de biotecnologia Monte Rosa Therapeutics.
Colas moleculares são pequenas moléculas que atuam como um conector entre uma proteína alvo de interesse e uma ligase E3, que direciona o alvo para a maquinaria de descarte de proteínas da célula. A tecnologia tem sido desfrutando de uma onda De interesse quando grandes empresas farmacêuticas começam a perceber. Mas as colas foram pensadas para agir apenas em proteínas específicas na célula.
O estudo de cientistas de Monte Rosa Desafios dessa noção. Enquanto os degradantes que recrutam o cereblon como uma ligase E3 eram capazes de ser capazes de atingir proteínas com um certo motivo de loop, Monte Rosa diz que eles podem realmente atingir uma variedade muito mais ampla (Ciência 2025, doi: 10.1126/science.adt6736).
John Citadel, diretor de informações e informações de Monte Rosa, diz que o dogma period que essas colas tinham uma gama limitada de alvos. “Eu acho que surpreendemos esses dogmas”, diz ele, “e, nesse sentido, é um momento de águas para o campo que você pode, com biologia química, perseguir esses alvos industíveis de uma maneira que não period possível antes”.
Essencialmente, o Cereblon e suas proteínas alvo podem mudar de forma para formar um complexo com o cereblon, o alvo e a cola molecular, que permite mais opções para quais complexos são possíveis e quais proteínas podem ser direcionadas. Isso inclui complexos que não usam o motivo do loop.
“Não é o que as pessoas pensavam, por pouco, sobre a capacidade de Cereblon de ser usada através de degradantes da cola molecular”, diz Sharon Townson, diretor de ciências de Monte Rosa.
Uma classe de degradador que não requer o motivo do loop são os degradantes do VAV1 de Monte Rosa, que, visando as proteínas de sinalização relacionadas a imunes, são possíveis terapêuticas para distúrbios inflamatórios autoimunes e crônicos. A gigante farmacêutica Novartis licenciou um dos degradantes do VAV1 de Monte Rosa, MRT-6160, que está em ensaios clínicos de Fase 1, em um acordo no valor de US $ 2,1 bilhões.
Monte Rosa também demonstrou que sua plataforma de AI/Aprendizado de Máquina, Queen, pode prever quais proteínas -alvo são compatíveis com o Cereblon. A empresa diz que sua plataforma pode fazer essa determinação com base na superfície da proteína alvo. Isso é possível porque, embora as proteínas sejam flexíveis, elas não são infinitamente.
“Nossas colas realmente apresentam mudanças muito específicas também”, diz Citadel. “São mudanças específicas que podemos modelar e depois prever com os algoritmos”.
