Desacoplamento mitocondrial é o processo pelo qual Mitocôndrias Nas células, mudam da produção da molécula de armazenamento de energia química Trifosfato de adenosina (ATP) para liberar essa energia como calor. Isso é de interesse no contexto do envelhecimento, porque a regulação positiva do desacoplamento mitocondrial por meio de uma série de estratégias parece um envelhecimento um pouco lento em estudos em animais. A regulação positiva sustentada do desacoplamento mitocondrial também produz uma redução no tecido adiposo e na perda de peso. Sendo humanos serem humanos, há consideravelmente mais interesse nesse resultado do que nos efeitos no envelhecimento, principalmente agora que os medicamentos para perda de peso se tornaram uma grande fonte de receita para as principais empresas farmacêuticas.
Historicamente, os pesquisadores lutam para produzir drogas desacopladoras mitocondriais que não matarão as pessoas através do superaquecimento se tomadas em uma dose alta o suficiente. Um dos primeiros desses medicamentos a serem desenvolvidos e bastante utilizado, no início do século XX, foi 2,4-dinitrofenol (DNP). Embora haja muito pouca literatura sobre mortes acidentais como resultado de seu uso, é certamente possível tirar o DNP suficiente para morrer de Hipertermia Dentro de alguns dias sem nenhum sinal imediato de que uma dose deadly foi ingerida e sem nenhum recurso, uma vez que a realização se instale. Qualquer medicamento que regula diretamente o desacoplamento da mesma maneira provavelmente terá características semelhantes.
Nos materiais de pesquisa de hoje, os autores afirmam ter encontrado uma abordagem segura que ignora o mecanismo usado por abordagens anteriores para regulamentar positivamente, o que significa influenciar a atividade da atividade de Proteína 1 de desacoplamento (UCP1). Nesta abordagem, o UCP1 não está envolvido na mudança de geração de ATP para termogênesee ainda mais o efeito ocorre apenas em células adiposasnão em todo o corpo. Dados os preconceitos atuais em financiamento e interesse, os pesquisadores, é claro, apresentam isso como uma estratégia para perda de peso, mas também pode ser interessante no contexto do envelhecimento.
O medicamento experimental, atualmente chamado Sana (abreviação de “salicilato-baseado nitroalcene“), é um derivado de salicilato, um composto químico com analgésico e propriedades anti-inflamatórias encontradas naturalmente em plantas e usadas para fabricar drogas como aspirina (ácido acetilsalicílico). Os pesquisadores inicialmente procuraram desenvolver um medicamento anti-inflamatório. Para esse fim, eles testaram várias modificações químicas na molécula de salicilato. “Queríamos que o precursor fosse o mais seguro possível. O salicilato é o medicamento que é conhecido por mais tempo, e muitas pessoas consomem seus derivados diariamente. No entanto, observamos que, em vez de proteger contra a inflamação, a molécula que sintetizamos protege contra obesidade induzida pela dieta”.
Dois diferentes modelos foram usados para testar esse efeito em animais. No primeiro modelo, o SANA foi administrado a ratos ao lado de uma dieta rica em gordura, o que impedia qualquer ganho de peso. Enquanto isso, os animais no controlar O grupo ganhou entre 40% e 50% do peso corporal em oito semanas. No segundo modelo, o tratamento começou depois que os animais eram obesos. Depois de três semanas, os ratos perderam 20% da massa corporal. Houve também uma redução no açúcar no sangue, melhorado Sensibilidade à insulinae uma diminuição da gordura acumulada no fígado (uma condição conhecida como esteatose hepática para o qual ainda não há tratamento farmacológico eficaz).
As experiências mostraram que o SANA tem como alvo especificamente o tecido adiposo, ativando a termogênese através de um mecanismo não convencional. Portanto, pode ser considerado o primeiro de uma nova classe de medicamentos anti-obesidade. Não afeta o sistema nervoso central ou sistema digestivo ou apetite. A termogênese é tipicamente mediada por uma proteína chamada UCP1, encontrada nas mitocôndrias. O UCP1 é ativado em determinadas situações, como a exposição ao frio. Em seguida, intrude na síntese de ATP (adenosina trifosfato), o combustível celular. Isso faz com que a energia gerada pela respiração celular se dissipe como calor. No entanto, esse não é o caso de Sana. O novo medicamento faz com que os adipócitos usem Creatinaum composto formado por três Aminoácidos (argininaAssim, glicinae metionina), como fonte de energia para produzir calor sem envolver a proteína UCP1.
Segundo os pesquisadores, o impacto observado na temperatura corporal é pequeno e não representa um risco significativo à saúde. “Agentes termogênicos mais antigos, como o dinitrofenol, afetam as mitocôndrias de todo o corpo, causando um grande aumento na temperatura e sobrecarregando o sistema cardiovascularque precisa aumentar pressão arterial Para o sangue atingir a periferia e dissipar o calor. Mas no caso de Sana, há apenas uma ação nas mitocôndrias do tecido adiposo “.
Através Descoberta fenotípica de medicamentosDesenvolvemos pequenas moléculas promissoras contendo nitroalceno para disfunções metabólicas relacionadas à obesidade. Aqui, apresentamos SANA, um derivado de salicilato nitroalceno, demonstrando eficácia notável em modelos pré-clínicos de obesidade induzida pela dieta. SANA reduz a esteatose hepática e a resistência à insulina, aprimorando Respiração mitocondrial e crescente gasto de energia dependente da creatina em tecido adiposofuncionando efetivamente em Termoneutro condições e independentemente da proteína 1 de desacoplamento e AMPK atividade.
Finalmente, realizamos um randomizado, duplo-cego, controlado por placeboFase 1a/b Ensaio clínico, que consistia em duas partes, cada uma com quatro braços: (a) doses ascendentes únicas (200-800 mg) em voluntários magros saudáveis; (B) Doses ascendentes múltiplas (200-400 mg por dia durante 15 dias) em voluntários saudáveis com sobrepeso ou obesidade. O endpoint primário avaliou a segurança e a tolerabilidade. Terminais secundários e exploratórios incluídos Farmacocinéticatolerabilidade, peso corporal e marcadores metabólicos. A SANA mostra boa segurança e tolerabilidade e demonstra efeitos benéficos no peso corporal e glicose gestão dentro de 2 semanas após o tratamento.
