Dano de DNA está envolvido no envelhecimento degenerativo, embora ainda haja algum debate sobre exatamente como ele pode contribuir significativamente para a disfunção generalizada de tecidos acima do risco aumentado de câncer. Perto de todos mutacional Os danos ao DNA são prontamente reparados, enquanto a maioria das mutações duradouras ocorrem em regiões não utilizadas do Genomaem células somáticas com poucos divisões restante. Embora a maioria das mutações possa, portanto, produzir pouco dano, um caminho possível para danos mais amplos resulta de mutações que ocorrem em células -troncoque pode se espalhar amplamente por todo o tecido para formar padrões sobrepostos de mutações conhecidas como mosaicismo somático. Há algumas evidências iniciais para que isso contribua para condições relacionadas à idade e perda de função. Uma possibilidade mais radical é que os esforços repetidos para reparar formas mais graves de dano ao DNA, independentemente de bem -sucedidos ou não, fatores esgotados necessários para manter o controle juvenil sobre Genoma estrutura e expressão gênicae isso dá origem às mudanças características observado em células em tecidos envelhecidos.
O que pode ser feito sobre danos estocásticos ao DNA que ocorrem em diferentes locais em diferentes células? Reparar esse dano parece desafiador, um projeto para o futuro mais distante. Desacelerar o acúmulo de danos não reparados parece mais viável, em grande parte uma questão de identificar proteínas cruciais em Reparo de DNA máquinas e fornecendo mais delas. O artigo de acesso aberto de hoje é um exemplo dessa abordagem. Se, no entanto, é o caso de que mesmo os esforços de reparo bem -sucedidos dão origem a mudanças na estrutura do genoma e no comportamento celular, isso pode não ser tão eficaz na desaceleração do envelhecimento. Reduzindo a incidência de câncer, sim, como isso é absolutamente motivado pelo ônus de danos mutacionais não reparados, mas talvez não seja tão grande para o resto do envelhecimento.
O dano ao DNA é uma ameaça séria à viabilidade celular e está implicada como a principal causa do envelhecimento regular. Portanto, direcionar o dano ao DNA terapeuticamente pode neutralizar a disfunção celular relacionada à idade e a doença, como Condições neurodegenerativas e câncer. A identificação de novos mecanismos de reparo de DNA, portanto, revela novas intervenções terapêuticas para múltiplas doenças humanas.
Em neurôniosAssim, não homólogo de união ultimate (NHEJ) é o único mecanismo disponível para reparo quebras de DNA de fita dupla (DSB)que é muito mais propenso a erros do que outros processos de reparo do DNA. No entanto, não há intervenções terapêuticas para melhorar o reparo do DNA em doenças que afetam os neurônios. O NHEJ também é um alvo útil para terapias de câncer baseadas em reparo de DNA para matar seletivamente células tumorais.
Isomerase de dissulfeto de proteína (PDI) Participa de muitas doenças, mas seus papéis nessas condições permanecem mal definidos. O PDI exibe ambos acompanhante e redox-dependente oxidoredutase atividade, e embora principalmente localizada no retículo endoplasmático Também foi detectado em outros locais celulares. Descrevemos aqui um novo papel para o PDI no reparo do DSB após pelo menos dois tipos de danos no DNA. As funções de PDI no NHEJ, e após os danos no DNA, se muda para o núcleoonde co-localiza com proteínas críticas de reparo de DSB em Focos de dano ao DNA. Um mutante inativo redox do PDI sem seu web site ativo Cisteínaresíduos não foi protetor, no entanto. Portanto, a atividade redox do PDI medeia o reparo do DNA, destacando essas cisteínas como alvos para intervenção terapêutica.
O potencial terapêutico do PDI também foi confirmado por sua atividade protetora em um organismo inteiro contra danos no DNA induzidos in vivo em peixe -zebra. Portanto, aproveitar a função redox do PDI tem potencial como um novo alvo terapêutico contra o dano ao DSB do DSB relevante para várias doenças humanas.
