O fungo da maldição do ‘faraó de faraó poderia ser usado para combater o câncer

UM fungo mortal ligado a mortes em Arqueólogos Escavar túmulos antigos foi transformado em um novo composto de combate ao câncer. Uma equipe da Universidade da Pensilvânia modificou alguns dos produtos químicos no fungo da colheita tóxica Aspergillus flavus, aka o Fungo “maldição dos faraós”e criou um novo composto que mata células de leucemia. Os resultados são detalhados em um Estudo publicado em 23 de junho na revista Nature Chemical Biology e são um passo importante para descobrir novos medicamentos fúngicos para Câncer.

“Fungi nos deu penicilina”, disse Sherry Gao, co-autor de estudo e engenheiro químico e biomolecular, upenn, disse em comunicado. “Esses resultados mostram que muitos outros medicamentos derivados de produtos naturais ainda estão encontrados”.

Qual é o fungo ‘Pharoahs’ Curse ‘?

Aspergillus flavus é uma das espécies de mofo mais frequentemente isoladas na agricultura e na medicina. É comumente encontrado no solo e pode infectar uma ampla gama de importantes culturas agrícolas. As toxinas neste fungo pode levar a infecções pulmonares, especialmente naqueles com sistemas imunológicos comprometidos. É nomeado por seus esporos amarelos perigosos e é considerado um vilão microbiano há pelo menos um século.

Na década de 1920, depois que uma equipe de arqueólogos abriu Túmulo do rei Tutankhamun perto de Luxor, Egito, uma série de mortes prematuras ocorreu entre a equipe de escavação. Os rumores rodopiavam algum tipo de maldição de Pharoah. Mais tarde, os médicos teorizaram que os esporos de fungos que estavam inativos por milhares de anos poderiam ter desempenhado um papel nas mortes.

Durante as escavações na década de 1970, uma dúzia de cientistas entrou na tumba de Casimir IV na Polônia. Dentro de apenas algumas semanas, 10 dos pesquisadores morreram. As investigações mais tarde revelaram que a tumba continha o fungo A. Flavus.

Um fungo mortal para uma doença mortal

O mesmo fungo mortal está agora sendo visto como um potencial tratamento de câncer. A terapia detalhada neste novo estudo é uma classe de peptídeos ribossômicos sintetizados e pós-translacionalmente modificadosou Ripps. O nome “Ripp” refere -se a como o composto é produzido. Começa no ribossomo – uma pequena estrutura celular que produz proteínas – e é posteriormente modificada por peptídeos ou intervenção no laboratório. Nesse caso, o Ripp é alterado para melhorar suas propriedades que matam o câncer.

“Purificar esses produtos químicos é difícil,” disse o co-autor do estudo e o companheiro de doutorado qiuyue nie.

Enquanto milhares de ripps foram identificados anteriormente em bactériasapenas um punhado foi descoberto em fungos. Uma razão para menos descobertas de Ripp Fungal é porque os pesquisadores anteriores provavelmente identificaram erros de fungos identificados como peptídeos não ribossômicos e não entenderam bem como os fungos criaram as moléculas.

“A síntese desses compostos é complicada”, acrescenta Nie. “Mas é também isso que lhes dá essa notável bioatividade.”

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Encontrando fungos

Para encontrar mais ripps de fungos, a equipe primeiro digitalizou uma dúzia de cepas de diferente Aspergillus fungi. Ao comparar os produtos químicos produzidos por essas cepas com blocos conhecidos de construção de ripp, a equipe identificou A. Flavus como candidato promissor para estudos adicionais.

A análise genética apontou para uma proteína específica em A. Flavus Como fonte de Ripps Fungal. Quando a equipe desligou os genes que criam essa proteínaos marcadores químicos que indicaram a presença desses ripps também desapareceram. A combinação de informações metabólicas e genéticas identificou a fonte dos ripps fúngicos úteis em A. Flavus e poderia ser usado para encontrar outros Ripps de Fúngicos no futuro.

A equipe então Purificado quatro Ripps diferentes. Eles descobriram que todas as moléculas compartilhavam uma estrutura única de anéis interligados. Os pesquisadores nomearam essas moléculas anteriormente não descritas após o fungo em que foram encontradas: asperigimicinas.

Mesmo sem modificações genéticas, as asperigimicinas demonstraram potencial médico quando misturado com células cancerígenas humanas. Dois dos quatro variantes tiveram efeitos potentes contra células de leucemia.

Os pesquisadores acrescentaram uma molécula gordurosa chamada lipídio a outra variante e descobriram que ela se apresentou e também citarabina e Daunorubicinadois medicamentos aprovados pela FDA que foram usados ​​para tratar a leucemia há décadas.

Um gene de gateway

Em seguida, a equipe queria entender por que os lipídios aumentaram a potência das asperigimicinas. Para fazer isso, os pesquisadores Ligue e desligou os genes seletivamente nas células de leucemia. Um gene (SLC46A3), provou ser crítico para permitir que as asperigimicinas entrem nas células da leucemia na quantidade certa. Esse gene SLC46A3 ajuda os materiais a sair dos lisossomos, ou pequenos sacos que coletam materiais estranhos que entram em células humanas.

“Esse gene age como um portão”, disse Nie. “Isso não ajuda apenas asperigimicinas a entrar nas células, também pode permitir que outros ‘peptídeos cíclicos’ façam o mesmo”.

Esses produtos químicos têm propriedades medicinais como asperigimicinas. Quase 24 Peptídeos cíclicos receberam aprovação clínica Desde 2000, tratar doenças do câncer e lúpus, mas muitas delas precisam de modificação para entrar nas células em quantidades suficientes.

“Saber que os lipídios podem afetar como esse gene transporta produtos químicos para as células nos dá outra ferramenta para o desenvolvimento de medicamentos”, disse Nie.

Experimentação adicional mostrou que as asperigimicinas provavelmente interrompem o processo de divisão celular.

“As células cancerígenas se dividem incontrolavelmente”, disse Gao. “Esses compostos bloqueiam a formação de microtúbulos, essenciais para a divisão celular”.

Os compostos tiveram pouco ou nenhum efeito nas células cancerígenas da mama, fígado ou pulmão ou em uma variedade de bactérias e fungos. De acordo com a equipeisso sugere que os efeitos perturbadores das asperigimicinas são específicas para certos tipos de células, o que é uma característica crítica para qualquer medicamento futuro.

Segredos da farmácia da natureza

Além de mostrar que as asperigimicinas têm algum potencial médico futuro, a equipe identificou grupos semelhantes de genes em outros fungos. Isso significa que ainda mais ripps fúngicos podem estar lá fora.

“Embora apenas alguns tenham sido encontrados, quase todos eles têm forte bioatividade”, diz Nie. “Esta é uma região inexplorada com um tremendo potencial”.

O próximo passo para potencialmente se tornar uma terapêutica, as asperigimicinas precisam ser testadas em modelos animais, com a esperança de um dia se mudar para ensaios clínicos regulados em humanos.

“A natureza nos deu essa farmácia incrível”, diz Gao. “Cabe a nós descobrir seus segredos. Como engenheiros, estamos empolgados em continuar explorando, aprendendo com a natureza e usando esse conhecimento para projetar melhores soluções”.