A doença inflamatória crônica do intestino é um desafio para tratar e traz o risco de complicações, incluindo o desenvolvimento de câncer de intestino. Os jovens são particularmente afetados: quando a predisposição genética e certos fatores coincidem, doenças como colite ulcerosa ou doença de Crohn geralmente se manifestam entre 15 e 29 anos – um período crítico para a educação e o desenvolvimento do início da carreira. O diagnóstico e o tratamento imediatos são cruciais. Pesquisadores da Charité – A Universitätsmedizin Berlin agora descobriram um alvo terapêutico que contribui significativamente para interromper os processos inflamatórios em andamento. Suas descobertas são publicadas na edição atual da revista Imunologia da natureza.
Às vezes gradualmente, às vezes em surtos-acompanhados por cólicas abdominais graves, diarréia, perda de peso, fadiga e um alto nível de estresse emocional-é assim que as duas doenças inflamatórias crônicas mais comuns, a doença de Crohn e a colite ulcerosa, geralmente começam. Enquanto a colite ulcerosa afeta apenas o revestimento interno do intestino grosso, a doença de Crohn pode envolver toda a espessura da parede intestinal, mais comumente no intestino delgado, mas às vezes também no estômago e no esôfago. A inflamação contínua pode causar danos duradouros no tecido e aumentar o risco de câncer. Embora os tratamentos tradicionais visam suprimir o sistema imunológico como um todo, as terapias mais recentes são mais direcionadas: elas interrompem o processo inflamatório, bloqueando substâncias mensageiras específicas que impulsionam a inflamação no corpo.
As causas exatas de doenças sistêmicas graves ainda não são totalmente compreendidas até hoje. Além dos fatores genéticos, acredita -se que as influências ambientais desempenhem um papel importante em seu desenvolvimento. O Prof. Ahmed Hegazy estuda processos inflamatórios no intestino e nos mecanismos de defesa do sistema imunológico no Departamento de Gastroenterologia, infectiologia e reumatologia de Charité por vários anos. Juntamente junto com sua equipe, ele agora conseguiu identificar a interação entre duas substâncias mensageiras do sistema imunológico como a força motriz por trás da inflamação intestinal crônica: interleucina-22, uma proteína que suporta as células que revestem o inside do intestino e ajudam a manter a barreira de proteção e o alerta e o mexiário, um refúgio que interpreta um papel significativo.
Reação em cadeia não controlada
“Na clínica, vemos principalmente pacientes jovens que apenas começando suas vidas profissionais. Até agora, só conseguimos retardar a progressão da doença e aliviar os sintomas. Mas nem todos os pacientes respondem bem aos tratamentos existentes, de modo que novas abordagens terapêuticas são urgentemente necessárias”, diz Ahmed Hegazy. Em trabalhos anteriores, a equipe de pesquisa examinou de perto os efeitos da oncostatina M, uma molécula mensageira promotora de inflamação. Essa proteína, produzida por certas células imunes, ativa outros fatores inflamatórios – desencadeando uma reação em cadeia que desencadeia uma resposta imune excessiva. “Foi especialmente interessante ver que pacientes com altos níveis de oncostatina M não respondem a várias terapias comuns”, explica Ahmed Hegazy. “Isso significa que os níveis de oncostatina M podem ajudar a prever a falha do tratamento e pode servir como biomarcador para doenças mais graves. Foi exatamente onde focamos nossos esforços: queríamos entender melhor esse caminho de sinalização e encontrar maneiras de bloqueá -lo com tratamentos direcionados”.
A equipe de pesquisa passou cinco anos descobrindo como o Mensageiro Imune Oncostatin M desencadeia respostas inflamatórias. Eles começaram usando modelos animais e, posteriormente, estudos amostras de tecido de pacientes, para examinar os diferentes estágios de doenças intestinais crônicas, o sequenciamento de célula única de última geração mostrou que-em comparação com o tecido saudável-um número muito maior de tipos de células inesperadas no intestino inflamado possuem locais de ligação (receptores) para a enxertina M. no mesmo tempo. Curiosamente, a interleucina-22, que normalmente protege o tecido, também torna o revestimento intestinal mais sensível à oncostatina M, aumentando o número de seus receptores. “Esses dois mensageiros imunológicos trabalham juntos e amplificam a inflamação, atraindo mais células imunes ao intestino, como um incêndio que continua recebendo mais combustível e se espalha”, como se relata Ahmed Hegazy. “Em nossos modelos, bloqueamos especificamente os locais de ligação para a oncostatina M e vimos uma clara redução tanto na inflamação crônica quanto no câncer”.
Terapia direcionada para pacientes de alto risco à vista
Os pesquisadores encontraram um número particularmente alto de receptores para a molécula mensageira oncostatina M ao redor dos tumores em amostras de tecido de pacientes com câncer colorretal causado por inflamação intestinal crônica – mas não no tecido saudável circundante. Esta observação sugere que essa through de sinalização pode ajudar a promover o desenvolvimento do câncer. No entanto, a inflamação crônica nem sempre leva ao câncer intestinal, e nem todo paciente é afetado da mesma maneira. “As doenças inflamatórias crônicas são altamente complexas e diferem de pessoa para pessoa. É exatamente isso que as torna tão difíceis de tratar e prever o tratamento”, diz a professora Britta Siegmund, diretora da clínica de gastroenterologia, infecção e reumatologia. “Graças ao papel da oncostatina M e sua interação amplificadora com a interleucina-22, que agora identificamos, temos uma compreensão mais clara do que impulsiona a inflamação crônica em alguns pacientes. Isso abre a porta para o desenvolvimento e teste de uma nova abordagem terapêutica”.
The group’s experimental findings could quickly translate right into a real-world remedy: by particularly disrupting the dangerous interplay between the immune messengers interleukin-22 and oncostatin M. “Our outcomes present a robust scientific foundation for growing focused remedies in opposition to this inflammation-promoting mechanism in persistent inflammatory bowel illness — notably in sufferers with extra extreme types of the sickness,” explains Ahmed Hegazy. Já está em andamento um ensaio clínico para testar um anticorpo que bloqueia os receptores da Oncostatin M.
