Citação: Andersen DS, Colombani J (2025) O sistema imunológico inato: uma faca de dois gumes. PLOS BIOL 23 (4): E3003088. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003088
Publicado: 29 de abril de 2025
Direitos autorais: © 2025 Andersen, Colombani. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos do Licença de atribuição do Inventive Commonsque permite o uso, a distribuição e a reprodução irrestritos em qualquer meio, desde que o autor e a fonte originais sejam creditados.
Financiamento: Este trabalho foi apoiado pela Novo Nordisk Basis (NNF180C0033920 para DA e JC). Os financiadores não tiveram papel na preparação do manuscrito. https://novonordiskfonden.dk.
Interesses concorrentes: Os autores declararam que não existem interesses concorrentes.
A imunidade inata serve como um sistema de vigilância international, detectando estímulos externos e avaliando a aptidão celular para iniciar respostas específicas do contexto que combatem infecções e mantêm a homeostase do tecido. A through de pedágio, conservada de invertebrados a mamíferos, é um componente essential do sistema imunológico inato. Sua ativação desencadeia uma cascata de sinalização que leva à translocação do fator de transcrição, NF-κB (dorsal e DIF em Drosophila), no núcleo, impulsionando a produção de peptídeos de defesa do hospedeiro. Além de seu papel na imunidade, a through de pedágio também tem sido associada à concorrência celular – um processo que elimina células menos ajustadas através da apoptose para defender a homeostase dos tecidos (1Assim,2). Notavelmente, as propriedades pró -inflamatórias de sinais imunes inatos podem ser explorados por células malignas para facilitar a progressão do tumor. Em rasv12/scrib–/- Tumores, isso é exemplificado por sua capacidade de sequestrar o fator de necrose tumoral (TNF)/EIGER para aumentar o crescimento e a invasão do tumor (3Assim,4). O rasV12/scrib-/ – O modelo de tumor tem sido amplamente utilizado em Drosophila Pesquisa de câncer, pois exibe uma variedade impressionante de características que lembram as neoplasias humanas (5). Neste modelo, a combinação de Ras oncogênicos (RasV12) expressão com perda de polaridade celular devido a rabisco A perda de função resulta em células malignas que são refratárias à apoptose, levando à formação de tumores agressivos e invasivos (Fig 1) (6Assim,7). Da mesma forma, a sinalização do receptor do tipo pedágio (TLR) é frequentemente hiperativada em células malignas (8), embora os mecanismos pelos quais a through de pedágio sinergize com mutações que dirigem o câncer para promover o crescimento do tumor permanecem incertas. Para explorar isso, dois estudos recentes em PLoS BiologyBrutscher F. e colegas e Dillard C. e colegas, empregados Drosophila RasV12Modelos de tumores epiteliais acionados para investigar como a sinalização Toll-NF-κB coopera com Ras oncogênicos para impulsionar o crescimento e a invasão irrestritos (9Assim,10).
Fig 1. A through Toll-NF-κB sinergiza com lesões oncogênicas para promover a tumorigênese.
(UM) Enquanto a ativação da through Toll-NF-κB sozinha inibe a diferenciação, prendendo as células em um estado progenitor, também aumenta as taxas de mortalidade celular, levando a uma redução geral no tamanho do tecido. (B) Na presença de Ras oncogênicosV12essas células progenitoras tornam-se refratárias à morte celular, o que impulsiona o crescimento do tumor. Além disso, o NF-κB/dorsal ativa a sinalização JNK e aumenta a invasividade do RAS deficientes em polaridadeV12/Scrib-/ – tumores.
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003088.g001
Brutscher e colegas mostram que, enquanto a ativação da through Toll-NF-κB sozinha reduz o tamanho do tecido, sua ativação em conjunto com Ras oncogênicoV12 Cria uma potente sinergia oncogênica, o excesso de crescimento do tecido. Usando o sequenciamento de RNA, eles identificaram genes que são diferencialmente expressos após a co-expressão de RasV12 e dorsal (DL) (10). Suas análises revelam que a ativação da through de pedágio suprime marcadores de diferenciação; uma descoberta que eles validam experimentalmente in vivo. Além disso, eles mostram que, embora a sinalização Toll-NF-κB induz apoptose, sua ativação ao lado de RasV12que inibe a apoptose, muda o efeito em direção ao aumento da proliferação celular. Notavelmente, apesar da regulação positiva de vários genes de destino JNK/AP-1, o JNK não é necessário a jusante do dorsal para amplificar o RASV12-Crescido de tecido acionado por causa.
Através do sequenciamento de RNA de Rasv12/Scrib-/ – Tumores, Dillard e colegas identificam vários componentes da through de pedágio como regulados positivamente e demonstram um requisito autônomo de sinalização Toll-NF-κB para promover o RASv12/Scrib-/ – crescimento do tumor. Focando no DL, os autores examinam as duas isoformas emendadas alternativamente, DLA e DLB, ambos regulados em Rasv12/Scrib-/ – tumores. Notavelmente, essas isoformas exibem uma distribuição assimétrica, com expressão elevada na região posterior do tumor perto do sistema nervoso central e os níveis mais altos nas células tumorais invadindo ativamente os tecidos vizinhos. Além disso, o DLA e o DLB exibem um padrão de expressão mutuamente exclusivo, com o DLB sendo expresso em neurônios dentro do tumor e DLB em células não neuronais ao redor. Curiosamente, a expressão DLB mostra uma correlação positiva com a atividade JNK, um driver -chave do RASv12/Scrib-/ – Invasão do tumor. Consistente com isso, eles mostram que o silenciamento de DL restaura parcialmente a diferenciação da retina, aumenta a apoptose e reduz a invasão do tumor. Esses achados levantam a possibilidade intrigante de que cada isoforma possa servir uma função distinta, com a invasão mediada por JNK e DLB e a sobrevivência e sobrevivência do DLA. Descobrir os mecanismos que regulam a emenda diferencial de DL e como isso contribui para a tumorigênese apresenta uma linha interessante de pesquisa.
No whole, Brutscher F. e colegas e Dillard C. e colegas demonstram que a sinalização de Toll-NF-κB coopera com mutações que dirigem o câncer para suprimir a diferenciação, neutralizar a apoptose e promover a invasão (9Assim,10). Uma questão em aberto permanece sobre como o sistema imunológico inato é ativado nesses tumores. Curiosamente, os resultados de um estudo recente usando um modelo de tumor intestinal acionado por Yorkie sugerem que a imunidade inata pode ser desencadeada através de interações entre o tumor e seu microambiente. Suas descobertas mostram que a produção de TNF/Eiger da YKIagir Os tumores induzem apoptose acionada por competição celular em células não tumorais vizinhas. Isso, por sua vez, inicia uma resposta inflamatória acionada por NF-κB dentro do tumor, possivelmente mediada por padrões moleculares associados a danos liberados de células moribundas (11).
O papel da through de sinalização Toll-NF-κB no crescimento do tumor é paralela ao de outro sinal imunológico inato, o TNF, que pode funcionar como um promotor de tumor e supressor. Em Drosophilao homólogo do TNF, Eiger, desempenha um papel basic em um sistema de vigilância antitumoral que facilita a eliminação de células pré -malignas dos tecidos periféricos. No entanto, como a sinalização Toll-NF-κB, o EIGER/TNF também pode ser reaproveitado em um sinal protumorado com consequências prejudiciais para o hospedeiro. Por exemplo, o comportamento invasivo do RASV12/scrib-/ – Os tumores são conduzidos por Eiger/TNF, que ativa a sinalização JNK e impulsiona a expressão da metaloproteinase-1 da matriz, promovendo a invasão e progressão tumorais (3Assim,4).
A heterogeneidade observada dos níveis de NF-KB/DL e atividade reflete os padrões observados nos cânceres de mamíferos e levanta questões importantes sobre a resposta imune diferencial das células malignas. Entender se essa heterogeneidade decorre de sinais extrínsecos de células próximas no microambiente ou mecanismos regulatórios intrínsecos, bem como como a heterogeneidade intratumoral de NF-kB contribui para a transformação maligna, apresenta uma avenida emocionante para pesquisas futuras.
