Várias proteínas no corpo são capazes de desdobramento ou, de outra forma, alterado de maneiras que permitem a formação de agregados, aglomerados sólidos que precipitam da solução para causar danos à função regular das células. Esses danos podem ser diretos ou resultar de uma bioquímica circundante de interações com os agregados que gera moléculas prejudiciais ou são acionadas por uma resposta inflamatória desadaptativa à presença dos agregados de proteínas. Grande parte da pesquisa relacionada aos agregados de proteínas está focada no cérebro envelhecido e Condições neurodegenerativascomo estes são amplamente caracterizados pela formação de várias formas de agregado de proteínas, como Amilóide-βAssim, taue α-sinucleína.
TDP-43 é uma adição mais recente à lista estabelecida de agregados de proteínas, com seu próprio Alzheimer-condição como chamada Encefalopatia de TDP-43 relacionada à idade do prdentominante límbico (tarde). À medida que a pesquisa sobre a agregação do TDP-43 avança, está ficando claro que está uma forma comum de patologiatalvez muitas vezes diagnosticado como doença de Alzheimer. A agregação TDP-43 também é importante em Esclerose lateral amiotrófica (ALS) e potencialmente outras condições. Geralmente, deve -se esperar que todas as formas de agregação de proteínas estejam presentes no cérebro envelhecido; As várias condições nomeadas se desenvolvem quando um ou mais desses agregados de proteínas passam no limiar necessário para produzir patologia evidente e evidente. Mesmo antes disso, eles causam danos, no entanto. A agregação de proteínas deve ser tratada como uma forma de dano, e as terapias desenvolvidas para minimizá -la da melhor maneira possível.
Doença neurodegenerativa ALS: o sistema de reparo celular pode impedir a agregação de proteínas
Na esclerose lateral amiotrófica (ALS), agregados de proteínas pouco solúveis se acumulam em neurônios motores. Entre outras proteínas, esses agregados consistem em TDP-43, que desempenha vários papéis críticos no celular RNA metabolismo. Enquanto em células saudáveis, o TDP-43 é encontrado principalmente em forma solúvel no núcleo celularem pacientes com ELA, forma agregados pouco solúveis que se acumulam principalmente fora do núcleo celular. Isso significa que o TDP-43 perde sua funcionalidade, além de levar à morte dos neurônios motores.
Os pesquisadores expuseram as células ao estresse, por exemplo, aumentando a temperatura ou usando uma substância química. Como resultado, alguns TDP-43 foram liberados do núcleo celular para o Citosolonde acumulado na chamada grânulos de estresse. “A formação de tais grânulos de estresse é um processo regular e serve a célula como um espaço protetor temporário para proteínas, para que estejam imediatamente disponíveis para a célula, uma vez que o estresse diminua. No entanto, se o TDP-43 for mutado, como é nas células de muitos pacientes com ALS, os granulos de estresse perseguem, cada vez mais solidificados e danificados e ulquentações.
Os cientistas impediram com sucesso o TDP -43 de deixar o núcleo celular sob estresse, ligando -o à “assistência na estrada” da célula – uma proteína chamada Sumô -que direcionou o TDP-43 para um “mecânico” celular, o chamado corpos nucleares. Como resultado, o TDP -43 permanece solúvel, e os corpos nucleares – como um mecânico – garantem que as formas prejudiciais do TDP -43 sejam restauradas ou quebradas pelo sistema de reciclagem celular. Os agregados de proteínas insolúveis que danos ou até as células matam seriam, portanto, impedidos de se formar em primeiro lugar. A equipe de pesquisadores agora está procurando futuros candidatos a drogas na forma de compostos químicos que juntam o SUMO e o TDP-43.
A proximidade induzida ao PML protege o TDP-43 da agregação por meio de redes de sumO-ubiquitina
O papel estabelecido do citosólico e nuclear inclusões de TDP-43 no patogênese de Distúrbios neurodegenerativos tem esforços multiplicados para entender mecanismos que controlam a agregação do TDP-43 e estimulou as pesquisas por abordagens que limitam esse processo. A formação e a depuração dos agregados TDP-43 são controlados por uma interação complexa de celular proteostase sistemas que envolvem Modificações pós-traducionais e frequentemente confia no controle espacial.
Nós demonstramos que o apego do ubiquitina-como SUMO2 Modificador compartimenta o TDP-43 em Proteína de Leucemia Promielocítica (PML) corpos nucleares e limita a agregação de TDP-43 em resposta a Proteotóxico estresse. Explorando esse caminho através do recrutamento indutor de proximidade do TDP-43 para PML desencadeia um SUMOYLAÇÃO–Ubiquitylation Cascata Protegendo o TDP-43 da insolubilidade induzida por estresse. A função protetora do PML é mediada pela ubiquitylation em conjunto com o P97 desagregase. No complete, demonstramos que as redes de sumo-ubiquitina protegem as células das inclusões insolúveis do TDP-43 e propõem a funcionalização do PML como uma potencial avenida terapêutica futura agregação.
