VPS34 coloca o ‘e’ nas células ETREG

Citação: Saxena R, ele YW (2025) VPS34 coloca o ‘e’ nas células ETREG. PLOS BIOL 23 (4): E3003109. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003109

Publicado: 14 de abril de 2025

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Financiamento: O (s) autor (s) não recebeu financiamento específico para este trabalho.

Interesses concorrentes: Os autores declararam que não existem interesses concorrentes.

Abreviações:
Ctregs, Tregs centrais; Etregs, efetor Tregs; ROS, espécies reativas de oxigênio; TFS, fatores de transcrição; Tregs, células T regulatórias; VPS34, Classificação de proteínas vacuolares 34

As células T regulatórias (Tregs) são porteiros essenciais da tolerância imunológica, existentes como subconjuntos heterogêneos em estados funcionais distintos (1Assim, 2). Sua heterogeneidade fenotípica reflete a necessidade de supressão imunológica dependente de contexto e adaptação ao ambiente homeostático. Entre os heterogêneos Tregs, os Tregs centrais (CTregs) e os Tregs efetores (ETREGS) desempenham papéis críticos na regulação imunológica (1Assim, 2). No entanto, os mecanismos que regem sua diferenciação e manutenção permanecem incompletos. Um recente estudo de biologia do PLOS de Norton e colegas (3) conduziram uma extensa investigação genética e multi-tômica sobre o papel da classe III fosfatidilinositol-3-quinase. O VPS34 desempenha papéis críticos na autofagia, tráfico endocítico e endocitose e é essencial para a manutenção e função dos Tregs periféricos, como demonstrado em um modelo de exclusão de células pan-T (4). Dado o amplo impacto da exclusão de Vps34 em compartimentos de células T convencionais (4Assim, 5), period necessário investigar sua função em Tregs especificamente.

Aqui (3), os autores demonstraram que a deleção específica de Treg de VPS34 interrompe a geração de ETREGs terminais durante a vida perinatal e sua manutenção e função pós-perinatalmente. Em concordância com as descobertas de duas publicações recentes (6Assim, 7).Fig 1).

Norton e colegas geraram um modelo de knockout VPS34 específico para Treg e observaram que os ratos desenvolveram rapidamente um distúrbio auto-imune sistêmico do tipo I-Dominante I-I de Scurfy (3). Camundongos Scurfy (com pele escamosa e escamosa devido à dermatite) apresentam tregs defeituosos com mutação Foxp3. A deleção VPS34 prejudicou a diferenciação do terminal KLRG1⁺NFIL3⁺ST2⁺ ETREGS durante a vida perinatal e sua homeostase pós-perinatalmente de uma maneira higrínseca (Fig 1). O fenótipo do tipo Scurfy, juntamente com uma redução no ETREGS ou Tregs maduros, também foi observado em dois estudos independentes usando uma abordagem de exclusão VPS34 específica de Treg (Treg (6Assim, 7). Outras análises multi-cômicas de Norton e colegas revelaram duas alterações transcricionais e epigenéticas importantes em Tregs deficientes em Vps34. Primeiro, essas células exibiram um KLRG1 aumentado^–NFIL3⁺ A assinatura de Treg de transição e uma redução na assinatura do Terminal Klrg1⁺nfil3⁺. Segundo, eles exibiram assinaturas epigenéticas aprimoradas associadas a Tregs de transição, mas reduziu os programas epigenéticos terminais e não limfóides associados a tecidos. Coletivamente, esses achados sugerem que o VPS34 orquestra o tecido terminal e não linfóide, reprogramação transcricional e epigenética associada a Treg (3) (Fig 1).

A presença reduzida de ETREGs terminais (ou tregs maduros) na ausência de VPS34 é parcialmente atribuída ao aumento da apoptose, uma observação consistente em três estudos independentes (3Assim,6Assim,7). Essa morte celular aumentada está associada a anormalidades mitocondriais, espécies elevadas de oxigênio reativo (ERO) e aumento das proporções BIM/MCL-1 e BIM/Bcl-2. Um aumento na proporção da proteína proapoptótica BIM para as proteínas antiapoptóticas Mcl-2 e Bcl-2 resulta na ativação da by way of de morte apoptótica intrínseca. O defeito de sobrevivência está parcialmente ligado ao papel do VPS34 na autofagia, um processo intracelular crítico necessário para a depuração mitocondrial em linfócitos T (8) (Fig 1). Apoiando isso, Norton e colegas examinaram o desenvolvimento e a função do Treg em camundongos com exclusão específica de linhagem de ATG14 ou UVRAG, duas proteínas que interagem com VPS34 que formam o complexo I (iniciando a autofagia) e o complexo II (facilitando o amadurecimento do endossoma e o traficante para o lisossomo), respectivamente. A exclusão de ATG14, mas não o UVRAG, em Tregs recapitulou parcialmente os fenótipos observados em camundongos deficientes em Vps34, incluindo anormalidades mitocondriais, ERO elevadas, aumento da proporção de BIM/McL-1, números de ETREG reduzidos e imairados por meio de fósforo e função não-ffóide e funcionam perinosos e funcionarem por meio de vida não-fosfóide.3) (Fig 1). No entanto, diferentemente dos Tregs deficientes em VPS34, os Tregs deficientes em ATG14 não induziram um distúrbio auto-imune deadly de início precoce. Da mesma forma, Tregs com a exclusão do ATG7, outro gene-chave relacionado à autofagia, imitou apenas parcialmente os defeitos observados em Tregs deficientes em Vps34 (6). Esses achados sugerem que a função do VPS34 na orquestração da existência do ETREGS se estende além da autofagia e provavelmente regula a homeostase do ETREG por meio de vias adicionais, incluindo expressão da superfície da IL-7Rα, endocitose e tráfico de vesicular intracelular (5Assim,7) (Fig 1). Foi demonstrado anteriormente que as células T deficientes em VPS34 exibem aumento da morte celular e expressão reduzida de IL-7Rαsurface devido ao tráfico intracelular prejudicado da IL-7Rα através da by way of do retrôador para exibição de superfície (5).

Os achados de Norton e colegas fornecem novas idéias sobre o papel do VPS34 na orquestração de ETREGs e têm implicações clínicas significativas. Uma avenida terapêutica potencial é a ativação do VPS34 em Tregs para gerar ETREGs altamente potentes in vivo ou ex vivo Para terapia celular em doenças autoimunes, como o ETREGS exibe maior função imunossupressora do que os CTregs (1Assim,2). Ensaios clínicos de terapias à base de Treg demonstraram um bom perfil de segurança e alguns benefícios clínicos (9). No entanto, os Tregs de pacientes com doenças autoimunes são frequentemente com deficiência funcional, apresentando desafios para a expansão ex vivo. A ativação do VPS34 através de seus complexos de sinalização pode aumentar a produção de ETREGs altamente potentes para a terapia adotiva (Fig 1). Por outro lado, Norton e colegas e Feng e colegas mostraram que os ratos com Tregs deficientes em Vps34 aumentaram a imunidade antitumoral (3Assim,7), sugerindo que a inibição farmacêutica do VPS34 poderia melhorar o tratamento do câncer. Notavelmente, a inibição do VPS34 não apenas interrompe a função imunossupressora do ETREGS, mas também aprimora a atividade efetiva das células T CD8⁺ específicas antitumorais. Um estudo recente descobriu que a autofagia dependente de VPS34 em células T CD8⁺ ativadas degradam as principais moléculas efetoras, incluindo perforina e granzimas (10). Assim, a inibição do VPS34 impede essa degradação, potencialmente aumentando as respostas antitumorais através do bloqueio de Tregs e a morte aumentada por células T efetoras (Fig 1).