Neurogênese é o processo pelo qual novo neurônios são criados a partir de célula -tronco neural populações, depois amadurecem, migram e integram para circuitos neurais. Isso é necessário para a memória, aprendizado, manutenção regular de tecidos no cérebro e o pequeno grau de regeneração por lesão da qual o cérebro é capaz. A neurogênese diminui com a idade, por uma série de razões, incluindo o standard atividade reduzida de células -tronco Isso ocorre em todos os tecidos, e acredita -se que isso contribua para algum grau de perda de função cognitiva observada mais tarde na vida.
Os pesquisadores estão interessados em encontrar maneiras de aumentar o ritmo da neurogênese, pois isso pode compensar parcialmente os danos e as perdas do envelhecimento e das condições neurodegenerativas. Também poderia melhorar a função cognitiva em pessoas mais jovens. Existem muitas abordagens para alcançar esse objetivo, mas o tamanho do efeito é importante. O exercício aumenta a neurogênese (e o desempenho cognitivo) em todas as idades, por exemplo, mas não se pode exercitar o diagnóstico de um Alzheimer, mesmo que a aptidão mantida a longo prazo evidentemente reduz o risco de condições neurodegenerativas. O mesmo se aplica a outras opções comumente usadas, como antidepressivo terapias. Se forem necessários resultados mais dramáticos, são necessários aumentos muito maiores na neurogênese do que são oferecidos por estratégias atualmente disponíveis.
Neurônios imaturos e novos no adulto Giro dentado (DG) desempenhar papéis importantes em diferentes formas de aprendizado e memória que dependem do hipocampo. Numerosos estudos manipularam níveis de neurogênese do hipocampo em modelos de roedores e mostrou um efeito de aprendizado e memória. Entre outros, esses estudos utilizaram irradiaçãomanipulação química ou genética para atingir a neurogênese. Manipulações que levaram a níveis reduzidos ou diminuídos de neurogênese resultaram em desempenho prejudicado em várias tarefas cognitivas, incluindo Discriminação contextual (separação de padrões)navegação espacial, de longo prazo Memória espacial retenção, discriminação de padrões espaciais, rastrear condicionamentocontextual medo de condicionarautorização de Rastreios de memória do hipocampoe reorganização da memória a substratos extra-hipocampos. Por outro lado, manipulações que levaram ao aprimoramento da neurogênese, como enriquecimento ambiental, corrida, Estimulação cerebral profundaou manipulação genética, levou a um melhor desempenho nessas tarefas. Evidências crescentes vinculou a neurogênese prejudicada à deterioração cognitiva em Doença de Alzheimer (AD).
A identificação de sinais que são alterados no envelhecimento ou DG doente pode ser possível alvos terapêuticos ou abrir novas avenidas nesse sentido. Por exemplo, desequilíbrio entre proteínas morfogenéticas ósseas (BMP2 e BMP4) e Noggin, onde a BMP é regulada positivamente, está implicada na neurogênese reduzida na depressão e no envelhecimento. Um dos homeostático mecanismos afetados no cérebro envelhecido que podem contribuir para o declínio na neurogênese é o Caminho de sinalização Wnt. Uma regulação negativa de Wnt ligantes e uma regulação positiva dos inibidores de Wnt (DKK1 ou sfrp3) foi observado no cérebro envelhecido que prejudica a neurogênese e o Sinalização Wnt β-catenina foi proposto como um alvo terapêutico em potencial. Endógeno Fatores de crescimento neurotróficocomo Fator de crescimento nervoso (NGF)Assim, Fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF)Assim, fator neurotrófico derivado da glia (GDNF)e Fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1)desempenhe papéis vitais na promoção do desenvolvimento, proliferaçãoe diferenciação de células -tronco neurais (NSCs) no sistema nervoso central.
Muitos desses fatores neurotróficos ativam Receptores de quinase relacionada à tropomiosina (TRK)incluindo o tipo A e B, iniciando cascatas de sinalização intracelular que governam o NSC auto-renovação e Determinação do destino. A indispensabilidade da sinalização de BDNF-TrkB no aumento da neurogênese do hipocampo e a sobrevivência de neurônios recém-gerados durante a neurogênese adulta foi revelada. Considerando as contribuições significativas de fatores neurotróficos para a plasticidade e função neuronais, alterações nos níveis e expressão de seus respectivos receptores estão associados a uma infinidade de psiquiátrico e distúrbios neurodegenerativos.
Pequenas moléculas Isso pode modular sinais ou processos neurogênicos específicos podem ter um potencial terapêutico. Por exemplo, proteínas cinases do Proteína quinase C (PKC)-Activating Diterpeno Demonstrou -se que a molécula pequena facilita a proliferação de NSC em neurogênicos nichos quando injetado ventrículos cerebrais. A PKC estimula a liberação de fatores de crescimento que estimulam a proliferação de NSC. AceaAssim, prejudicarAssim, D2aak1Assim, metil 3,4-di-hidroxibenzoatoe Shikonin pode induzir proliferação/diferenciação neuronal através da ativação de vias: MAPK ERKAssim, PI3K/AKTAssim, NfkbWnt, bdnf e NPAS3. Combinações desses compostos podem potencialmente transformar células somáticas em neurônios. Este processo de transformação envolve a ativação do neurônio específico Fatores de transcrição como Neurod1Assim, NGN2Assim, Ascl1e Sox2que subsequentemente leva à transcrição de genes a jusante, culminando na transformação de células somáticas em neurônios.
Todas as courses de medicamentos antidepressivos testados até agora, incluindo Inibidores de recaptação 5-HT (SSRIs)Assim, Tianeptinae Estabilizadores de humor como lítiodemonstraram aumentar a proliferação e a sobrevivência de novos neurônios no giro dentado. Da mesma forma, em condições de tratamento crônico, Antagonistas do receptor CRHR1 e Antagonistas do receptor V1B Déficits aprimorados na neurogênese causados pelo estresse leve crônico. Administração crônica de antidepressivos, como FluoxetinaAssim, ReboxetinaAssim, Tranylcyprominee Choque eletroconvulsivo (ECS) Aumenta a neurogênese em roedores adultos, com efeitos semelhantes observados em primatas não humanos para fluoxetina e ECS. Antidepressivos direcionados a diferentes Neurotransmissor sistemas, incluindo Serotonina e noradrenalinaassim como ssris, Tricyclicsestabilizadores de humor e antidepressivos atípicospromover a neurogênese e a proliferação celular.
