Epigenético mecanismos determinam a estrutura de DNA nuclearem grande parte por meio de decorações químicas específicas anexadas a locais específicos no Genoma ou para o histona Moléculas que atuam como eixos para o DNA nuclear envolver. A estrutura do DNA, cujas regiões são enroladas e ocultas versus não lançadas e expostas, determina quais proteínas são fabricadas a partir de suas plantas genéticas e, portanto, o comportamento da célula. Aqui, os pesquisadores relatam uma busca por intervenções genéticas que possam reduzir a magnitude ou retardar a progressão de uma idade prejudicial associada à idade epigenético mudanças. Os pesquisadores descobriram que o nocaute de Top2b produz esse resultado em fermento, vermes nematóidese ratos. Em ratos, reduzindo o topb2 expressão adiciona cerca de 10% a expectativa de vida. Embora uma quantidade razoável seja conhecida das funções específicas do TOP2B dentro dos processos complexos de gerenciamento da estrutura do DNA, ela permanece desconhecida sobre como é que a expressão reduzida de Top2B pode produzir um envelhecimento modestamente desacelerado.
No simples organismo modelo fermento, as vidas do não essencial knockout para genes Os mutantes foram medidos sistematicamente através de um esforço de vários anos e ~ 200 mutantes com vida útil prolongada foram identificados. Como uma fração significativa dos mutantes nocaute de genes não essenciais, foram perfilados transcricionalmenteanalisamos a correlação entre o perfil de expressão gênica e a vida útil dos mutantes e identificamos vários genes essenciais cuja regulação negativa se correlaciona fortemente com a vida útil prolongada em vários mutantes. Entre os melhores hits está a Topoisomerase de DNA TOP2com uma função essencial no gerenciamento de topologia de DNA e regulação replicação e transcrição.
Levedura Top2 tem dois mamíferos homólogosAssim, Top2a e top2b. Enquanto o TOP2A é expresso principalmente em proliferando células e é essential para Replicação de DNATop2b é expresso em todos os tipos de células e desempenha um papel mais proeminente na replicação do DNA, Remodelação da cromatinae regulação transcricional que está intimamente ligada ao envelhecimento. Top2b é essencial DNA de fita dupla Topoisomeraseessential na identificação de configurações topológicas de DNA e alívio Deformação de torção de DNA by way of corte, rotação e reconectando fios de DNA. O TOP2B tem sido muito menos estudado no contexto do envelhecimento.
Neste estudo, investigamos se a redução do TOP2 ou TOP2B confere uma longevidade fenótipo entre espécies e explorar os mecanismos potenciais. Nós descobrimos isso derrubando Top2 ou top2b estende a vida útil do fermento, C. eleganse ratos. A redução TOP2B também estende a extensão de saúde dos ratos e alivia as características e patologias do envelhecimento em vários tecidos. No nível celular/molecular, a redução Top2 ou Top2B atenua o principal marcações do envelhecimentocomo senescência celulardesregulado sensor de nutrientesalterações epigenéticas e Disfunção lisossômica. Observamos que a redução do TOP2B altera a paisagem epigenética de vários tecidos em ratos antigos em relação aos dos animais jovens e, diferencialmente regula os genes com ativos promotor e alta expressão. Nossas observações sugerem que a redução TOP2 ou TOP2B confere efeito de longevidade por remodelação de paisagens epigenéticas e transcricionais e supressão de genes abertamente expressos em células antigas.
Hyperlink: https://doi.org/10.1111/acel.70010
