Isomerização inesperada de ácidos oxetano -carboxílico – uma primeira olhada no mecanismo

O weblog de Derek Lowe tem um publish recente intitulado Uma desvantagem dos ácidos oxetano que capta um artigo recente (cite) 10.1021/acs.orglett.2c01402 (/cite) descrevendo como esses ácidos são inesperadamente instáveis, isomerizando uma lactona a uma taxa significativa sem a necessidade aparente de qualquer catalisador. Isso é importante porque esses tipos de composto ocorrem frequentemente na literatura de química medicinal.

É relatado que o isomerismo ocorre muito lenta, mas significativamente na substância pura, sendo completa em cerca de um ano. Qualquer mecanismo não catalisado deve compreender uma transferência de prótons para o oxigênio do oxetano seguido de um deslocamento SN2 no grupo metileno no oxetano protonado. Isso pode ser gradual ou concerto (o último mostrado com setas acima). Para determinar a resposta, foi realizado um cálculo ωb97xd/def2-tzvpp/scrf = clorofórmio (dados justos doi: 10.14469/hpc/10820) que mostra claramente uma reação concertada, embora uma na qual uma transferência de prótons (IRC ~ -1.5) precede o deslocamento SN2 com a retenção de configuração! O estado de transição parece não ter caráter biradical. A energia livre de ativação é ΔG^‡ 49,9 kcal/mol e a reação é claramente exoenergica.

A resposta do momento do dipolo mostra que a transferência de prótons induz um momento dipolar maior, que reduz à medida que a reação SN2 ocorre.

A barreira de energia livre calculada de ~ 50 kcal/mol é ~ 15-20 kcal/mol muito alta para ocorrer termicamente e, portanto, a reação observada ocorre by way of Um mecanismo diferente, talvez bimolecular, no qual uma molécula do ácido oxetano-carboxílico atua como um catalisador para uma segunda molécula reorganizar, ou um no qual um catalisador ácido externo mais forte opera, como traços de outro ácido no sistema. Explorando a sensibilidade aos substituintes no anel de oxetano (CH₃Cf.₃and so forth) também pode lançar luz sobre o mecanismo, como pode testar a estereoquímica dos dois carbonos ao lado do oxigênio do oxetano; Eles retêm, invertem ou lutam a configuração nesses dois centros?

Doi: 10.14469/hpc/10863 e 10.14469/hpc/10862

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