É provavelmente justo dizer que a maioria dos trabalhos realizados até à information sobre o tratamento do envelhecimento como uma condição médica se concentrou em imitar e melhorar as respostas celulares benéficas a tensões como a falta de nutrientes, calor, frio, toxinas, e assim por diante. Os limites do possível são ilustrados pelos resultados do exercício common e da prática de restrição calórica. Estas intervenções desencadeiam todos os mecanismos de resposta ao stress, pelo que parece improvável que os investigadores melhorem significativamente o seu desempenho com uma terapia que visa apenas um desses mecanismos, ou apenas um dos muitos reguladores que governam um determinado mecanismo de resposta. Tanto o exercício como a restrição calórica apenas retardam a progressão do envelhecimento e estão muito distantes de qualquer coisa que possamos considerar um terapia de rejuvenescimento capaz de reverter significativamente o envelhecimento.
Autofagia é a mais bem estudada das respostas celulares ao estresse, os processos pelos quais uma célula recicla estruturas danificadas. Vários programas de desenvolvimento de medicamentos têm como objetivo aumentar a autofagia como meio de melhorar aspectos da saúde. Um conjunto igualmente interessante de mecanismos é abordado no documento de revisão de acesso aberto de hoje, a resposta integrada ao estresse que opera nas mitocôndrias para produzir resultados que afetam o comportamento de toda a célula e sua sinalização para outras células. Existem maneiras de manipular essa resposta ao estresse para produzir resultados benéficos, alguns dos quais produziram prolongamento da vida em ratos, aproximando-se da restrição calórica.
Mitocôndrias desempenham um papel basic no celular metabolismo energéticoprincipal responsável pela produção da maioria dos celulares trifosfato de adenosina (ATP) através de um processo conhecido como fosforilação oxidativa (OXPHOS). No entanto, esta carga significativa também faz com que as mitocôndrias estejam sob constante estresse. Especialmente sob condição de envelhecimento, a função mitocondrial deteriora-se devido à acúmulo de mutações no mtDNAa desestabilização complexos da cadeia respiratóriae alterações em dinâmica mitocondrial. Consequentemente, o sistema de controle de qualidade mitocondrial, que é composto principalmente por proteasespode ser iniciado. Além disso, o estresse mitocondrial também pode desencadear celular não autônomo fatores que facilitam a comunicação entre organelasregulando assim expressão genéticareprogramação metabólica e longevidade do organismo. Coletivamente, esses processos formam a resposta integrada mitocondrial ao estresse (ISRmt).
Estudos atuais indicam que a ativação do ISRmt depende principalmente de estressores mitocondriais. O estágio leve ou inicial do ISRmt pode provocar uma resposta adaptativa ao estresse que conduz ao bem-estar e à longevidade, ao mesmo tempo que adia o início de múltiplos distúrbios mitocondriais. Evidência de organismos modelo revela que mutações que reduzem a atividade da cadeia respiratória mitocondrial produzem um aumento médio na expectativa de vida adulta variando de 20% a 300% em C. elegans. Um aumento semelhante na longevidade foi alcançado através da redução da expressão de cadeia de transporte de elétrons (ETC) componentes através do uso de Interferência de RNA (RNAi). Em camundongos, uma redução nas proteínas ETC, particularmente complexo eu subunidades, aumenta a vida útil em aproximadamente 30%. As melhorias na função mitocondrial e metabolismo oxidativo dependem do ISRmt adaptativo. Portanto, esta resposta adaptativa benéfica ao estresse, que é induzida pela inibição dos complexos OXPHOS, pela depleção do mtDNA ou pelo desacoplamento das mitocôndrias, tem o potencial de antagonizar doenças relacionadas à idade e promover a longevidade em ambientes clínicos.
No entanto, é de suma importância abordar os efeitos fora do alvo e a toxicidade associados à ativação crônica do ISRmt, especialmente em ensaios clínicos. Neste artigo, apresentamos três sugestões. Em primeiro lugar, a indução de ISRmt deve ser reversível, tal como a utilização de inibidores de componentes ETC em vez de mutações genéticas. Em segundo lugar, a estratégia terapêutica dirigida ao ISRmt deve centrar-se no reforço dos factores adaptativos endógenos, incluindo FGF21, GDF15e MTHFD2. Finalmente, a modulação farmacológica dos elementos centrais do ISRmt (eIF2αfosforilação) merece maior consideração devido aos fenótipos metabólicos altamente variáveis. Em comparação com os métodos farmacológicos, o FGF21 e os seus análogos demonstraram ser geralmente bem tolerados em ensaios clínicos. Metforminao indutor ISRmt mais amplamente aplicado, foi aprovado pelo FDA para o tratamento diabetes tipo 2indicando seu potencial para aplicação humana.
