Células senescentes são criados constantemente ao longo da vida, em grande parte como células somáticas alcançar o Limite de Hayflick na replicação, mas também em resposta a danos e estresse celular. Na juventude, o sistema imunológico take away rapidamente essas células. Com a idade, a depuração imunológica diminui e as células senescentes remanescentes crescem em número nos tecidos de todo o corpo. Estas células secretam uma mistura potente de sinais pró-inflamatórios isso pode ser benéfico a curto prazo, chamando a atenção do sistema imunitário para potenciais problemas, mas esta sinalização torna-se perturbadora para a estrutura e função dos tecidos quando sustentada a longo prazo. Quanto maior o número de células senescentes, pior será a conseqüente inflamação crônica e resultados prejudiciais. Esta é uma contribuição significativa para o envelhecimento degenerativo.
Enquanto o desenvolvimento de terapias para destruir seletivamente células senescentes é uma preocupação constante, com os primeiros medicamentos em ensaios clínicos há vários anos, encontrar uma medida conveniente para avaliar o fardo da senescência celular revelou-se mais difícil do que o esperado. Sempre se pode fazer uma biópsia de tecido e contar células senescentes por meio de histologiamas isso está longe de ser conveniente. Apesar de estas células segregarem uma vasta gama de sinais inflamatórios bem conhecidos, as quantidades em circulação que podem ser avaliadas através de uma amostra de sangue não se correlacionam bem com a carga das células senescentes. Existem muitas outras fontes e sumidouros em funcionamento, turvando as águas. Da mesma forma, avaliar diretamente a senescência em glóbulos brancos de uma amostra de sangue não mapeia bem a carga world dessas células nos tecidos, pois o sistema imunológico está sujeito a tensões que são muito diferentes daquelas associadas às células dos tecidos.
Ainda assim, parece plausível que deva haver alguma medida útil da carga de senescência que pode ser obtida a partir de moléculas sinalizadoras circulantes. No artigo de acesso aberto de hoje, os pesquisadores apresentam IL-23R como candidato para essa molécula. Se for validado, isto deverá ajudar a acelerar o desenvolvimento de medidas mais eficazes senolítico terapias para limpar células senescentes do corpo e do cérebro envelhecidos.
IL-23R é um biomarcador de envelhecimento circulante e tecidual ligado à senescência
As propriedades características das células senescentes incluem a regulação positiva de ciclo celular proteínas reguladoras, incluindo p16ink4ao fenótipo secretor associado à senescência (SASP)e ativação de vias anti-apoptóticas de células senescentes (SCAPs). O SASP é específico do tipo de célula e do contexto e pode conferir alterações adversas aos ambientes teciduais locais e órgãos sistêmicos. Uso do Modelo transgênico p16-InkAttacque permite a depuração sistêmica de células positivas para p16 através de um controle temporal gene suicidademonstrou que a deleção de células senescentes alivia características de patologia relacionada à idade em vários órgãos, incluindo rim, adiposo, músculo esqueléticoolho, coração e cérebro. Uma comparação recente entre células específicas do tipo de célula e células de corpo inteiro transgênico o direcionamento de células positivas para p16 demonstrou maiores benefícios na composição óssea envelhecida após depuração sistêmica, o que apoia a noção de que a influência adversa das células senescentes e do SASP resulta da sinalização native e distante.
Apesar dos testes senolíticos consideráveis em curso em modelos pré-clínicos e humanos, a compreensão dos efeitos comparativos dos medicamentos senolíticos e da eficiência do direcionamento de células senescentes nos tecidos é limitada. O objetivo central deste estudo foi identificar plasma e biomarcadores teciduais que respondem a senoterapêutico intervenção. Avaliamos perfis de senescência, SASP e biomarcadores inflamatórios em todo o sistema no envelhecimento e sua alteração por compostos senolíticos clinicamente relevantes versus células senescentes transgênicas p16-InkAttac direcionadas em camundongos.
Descobrimos que a abundância de IL-23R, CCL5e outras proteínas que apresentam aumentos na circulação dependentes da idade foram reduzidas por agentes senoterapêuticos. CA13 diminuiu no plasma envelhecido e os senolíticos restauraram esse fator para níveis juvenis. Nos tecidos secretores, expressão genética de Il23r e Ccl5 coincidiram com a expressão de marcadores de senescência e abundância de proteínas plasmáticas envelhecidas in vivoe esses fatores foram significativamente regulados positivamente e secretados por células senescentes in vitro. Nossos resultados sugerem que as células senescentes nos rins, fígado e baço envelhecidos são fontes viáveis desses biomarcadores de envelhecimento na circulação sanguínea. Entre os medicamentos testados, venetoclax suprimiu alterações relacionadas à idade no maior número de biomarcadores circulantes e teciduais em camundongos idosos. No plasma humano, descobrimos que a abundância de IL-23R aumentou com a idade tanto em mulheres como em homens.
