Uma nova estratégia em duas etapas para produzir piperidinas substituídas oferece aos químicos uma maneira mais eficiente de produzir essas moléculas biologicamente relevantes. O método, que aproveita a oxidação enzimática e o acoplamento cruzado radical, ajuda os químicos medicinais a acessar rapidamente as estruturas que contêm piperidina. Também evita muitas reações que requerem catalisadores de metais preciosos ou ligantes quirais caros, tornando a rota atraente para químicos de processo.
Anéis aromáticos contendo nitrogênio, como a piridina, têm sido motivos populares para inclusão em candidatos a medicamentos. Mas os fabricantes de medicamentos que procuram escapar das planícies aromáticas produzindo moléculas que alcançam três dimensões têm considerado a piperidina – a versão insaturada da piridina – como um motivo alternativo. O problema é que embora exista uma química bem estabelecida para adicionar vários grupos às piridinas, não houve uma estratégia conveniente para adicionar substituintes às piperidinas – até agora.
“Pensamos que a combinação de funcionalização enzimática e acoplamento radical poderia ser aproveitada para fazer algo inovador”, diz Yu Kawamata da Scripps Analysis, que liderou o projeto junto com o colega da Scripps Phil S. Baran e Hans Renata na Universidade Rice.
“Olhando para diversas piperidinas que estão presentes nas moléculas dos medicamentos, você vê todos os tipos de padrões de substituição”, diz Renata. A diversidade de arranjos não apontava para uma estratégia geral óbvia. Mas a abordagem torna-se clara se considerarmos a utilização do acoplamento cruzado radical para formar uma ligação carbono-carbono a partir de um grupo hidroxi e trabalharmos de trás para frente a partir daí, diz ele.
Os químicos começaram com piperidinas enantiopuras 2 e 3-carboxiladas disponíveis comercialmente. Usando a evolução dirigida, eles desenvolveram uma série de enzimas que oxidam seletivamente uma variedade de ligações C – H na piperidina, o que fornece acesso a uma série de piperidinas carboxiladas com alças hidroxila. Eles então usaram reações radicais de acoplamento cruzado para forjar ligações C – C nas piperidinas nos locais dessas alças hidroxila. Esses compostos são intermediários a caminho de piperidinas substituídas por complexos, incluindo o antagonista da neuroquinina 1 (+)-L-733.060 (mostrado) e o produto pure swainsonina (Ciência 2024, DOI: 10.1126/science.adr9368).
Frank Lovering, consultor da Thames Pharma Companions que defende a produção de mais candidatos a medicamentos com motivos saturados, diz que o uso de enzimas para direcionar a funcionalização da piperidina em pontos específicos ao redor do anel dá aos químicos acesso a múltiplas moléculas de interesse. “No entanto, essas enzimas precisarão estar comercialmente disponíveis para que esta abordagem seja viável no ambiente da química medicinal”, disse ele por e-mail, e atualmente não estão.
L.-C. Campeau, chefe de processo químico de pequenas moléculas da Merck & Co., diz que a combinação de reações demonstra uma maneira de eliminar etapas ineficientes no caminho para os principais blocos de construção. “Este é o tipo de estratégia que pode agilizar significativamente as rotas e permitir um futuro mais verde e sustentável para a síntese química”, afirma ele por e-mail.
