Esgotamento de células T é um estado mal definido em que essas células imunológicas se tornam ineficazes, menos responsivas a antígenos. É observada mais evidentemente em contextos de infecção viral persistente e cancro, mas as células T esgotadas também estão presentes em pessoas idosas. Um tema comum em todas essas situações é estresse de replicaçãoAs células T são forçadas a uma maior replicação em resposta às circunstâncias em que se encontram. O estresse de replicação também leva a um maior número de células T senescentesoutro problema digno de nota. No contexto do envelhecimento, o estresse de replicação ocorre ao longo do tempo porque o fornecimento de novas células T é bastante reduzido, uma consequência da atrofia do timoenquanto o corpo ainda tenta manter o mesmo tamanho geral da população de células T.
No ultimate das contas, restaurar o sistema hematopoiético e o timo produzir um suprimento jovem de novas células T é provavelmente um componente necessário de qualquer tentativa de resolver os problemas do sistema imunológico envelhecido. Senescente As células T podem ser destruídas usando drogas senolíticas. Mas algo pode ser feito diretamente em relação à exaustão das células T? Nos materiais de pesquisa atuais, sugere-se que o estado de exaustão possa ser evitado ou revertido pela alteração de aspectos do processamento de nutrientes nas células T, embora o melhor mecanismo alvo para alcançar resultados análogos às manipulações genéticas que adiam a exaustão das células T mostradas aqui proceed a ser determinado.
Suas células imunológicas são o que comem
Os nutrientes fornecem os recursos para todas as atividades celulares, mas primeiro devem ser decompostos em moléculas menores chamadas metabólitos. Os metabólitos têm muitos usos, incluindo a promoção epigenética regulação, um processo que altera a forma da célula ADN para alterar a acessibilidade de diferentes genes. Quais genes são expresso em uma célula a qualquer momento determina o comportamento e a identidade de toda a célula. Os pesquisadores se perguntaram: será que essa mudança no metabolismo poderia ser responsável pelas mudanças epigenéticas que transformam células T efetoras em células T exauridas? Existe uma ligação entre nutrição e células T esgotadas diferenciação? Um dos mais importantes e comuns metabólitos é acetil-CoAque tanto as células T efetoras quanto as exauridas produzem – mas com uma diferença interessante. Células T esgotadas tendem a produzir acetil-CoA usando uma proteína chamada ACLY que usa citratoem vez de usar uma proteína chamada ACSS2 que usa acetato.
A atividade preferencial do ACLY que usa citrato em células T esgotadas e do ACSS2 que usa acetato em células T efetoras despertou a curiosidade da equipe, levando-os a investigar geneticamente a produção dessas proteínas metabólicas em ambos os subtipos de células T. Eles descobriram que a expressão do gene ACSS2 foi mais altamente expressa em células T funcionais, mas foi drasticamente reduzida em células T esgotadas em amostras de tecidos de camundongos e humanos. Em contraste, os genes ACLY foram expressos de forma semelhante em células T efetoras e esgotadas – com expressão ligeiramente maior nas células esgotadas. Isto sugeriu que as células T precisavam expressar ACSS2 para manter um estado funcional e que com a exaustão surge uma maior dependência do ACLY.
Para verificar suas descobertas, eles foram até as células T e deletaram os genes ACLY e ACSS2, um de cada vez – descobrindo que a perda de ACLY aumentou a atividade das células T antitumorais, enquanto a perda de ACSS2 fez o oposto e reduziu a eficácia das células T. Após uma inspeção mais detalhada, os pesquisadores notaram que dois conjuntos distintos de acetil-CoA, de outra forma idênticos, estavam se acumulando em locais diferentes no núcleo – onde o DNA da célula é armazenado – com base no fato de ter sido derivado de acetato through ACSS2 ou de citrato through ACLY. Cada pilha específica de nutriente foi então vinculada a histonas acetiltransferasesque são proteínas que remodelam o DNA e influenciam quais genes são expressos para alterar o comportamento e a identidade celular. Esta nova ligação entre nutrição e identidade celular oferece uma nova explicação para a identidade esgotada das células T e, por sua vez, oferece uma infinidade de novos alvos para terapias futuras que poderiam manter as células T “ligadas” por mais tempo.
O código de histonas baseado em nutrientes determina o destino das células T CD8 + esgotadas
As células T esgotadas (TEX) no câncer e nas infecções virais crônicas sofrem remodelação metabólica e epigenética, prejudicando suas capacidades protetoras. No entanto, o impacto do metabolismo dos nutrientes nas modificações epigenéticas que controlam a diferenciação do TEX permanece obscuro. Mostramos que as células TEX mudaram do metabolismo do acetato para o citrato, regulando negativamente a acetil-CoA sintetase 2 (ACSS2), enquanto mantinham a atividade da ATP-citrato liase (ACLY). Esta mudança metabólica aumentou a acetilação de histonas dependente de citrato, mediada pela histona acetiltransferase KAT2AInterações -ACLY, nos genes de assinatura TEX, enquanto reduz a acetilação de histonas dependente de acetato, dependente de p300-ACSS2 complexosno efetor e memória Genes de células T. A superexpressão nuclear de ACSS2 ou a inibição de ACLY impediram a diferenciação de TEX e melhoraram as respostas de células T específicas do tumor. Essas descobertas revelaram um código de histonas instruído por nutrientes que governa CD8+ Diferenciação de células T, com implicações para terapias de células T de base metabólica e epigenética.
