Um ácido biliar pode imitar a restrição calórica

Ao longo dos anos, os investigadores acumularam fortes evidências de que a restrição calórica pode prolongar a vida dos animais de laboratório. Infelizmente, alargar esses benefícios aos seres humanos revelou-se difícil, em parte porque as dietas restritivas exigidas são difíceis de manter pela maioria das pessoas.

Na busca por maneiras mais palatáveis ​​de alcançar os mesmos efeitos de prolongamento da vida da restrição calórica, os pesquisadores estão tentando identificar os mecanismos moleculares por trás deles. Em um artigo em Naturezapesquisadores da Academia Chinesa de Ciências e da Universidade de Xiamen relatam que identificaram um desses miméticos de restrição calórica – um ácido biliar chamado ácido litocólico, ou LCA (2024, DOI: 10.1038/s41586-024-08329-5).

Humanos e outros organismos produzem ácidos biliares para ajudar a solubilizar as gorduras para a digestão. Mas uma vez secretadas no intestino, essas moléculas ficam sujeitas ao metabolismo secundário. Enzimas de bactérias ajustar quimicamente os ácidos biliares do hospedeiro para seus próprios fins, produzindo um caleidoscópio de modificações e conjugações que os pesquisadores estão apenas começando a entender.

O ácido litocólico é um desses metabólitos secundários, produzido pelas bactérias intestinais a partir de um ácido biliar produzido pelo hospedeiro. Mas a ideia de que a LCA possa proporcionar benefícios à saúde surpreende alguns gastroenterologistas, que estão mais habituados a pensar na LCA como um exemplo invulgar de uma molécula endobiótica – um metabolito – que também é uma toxina.

De acordo com Paul Dawson, que estuda o metabolismo dos ácidos biliares na Emory College, os ácidos biliares são “os cavaleiros Jedi dos endobióticos de pequenas moléculas. Eles têm grande poder para o bem ou para o mal.”

Os pesquisadores normalmente consideram que o LCA pertence ao lado negro porque altas doses podem causar danos ao fígado, diz Dawson. Na verdade, alguns gastroenterologistas o utilizam para induzir danos ao fígado em modelos animais, para que possam pesquisar tratamentos de proteção. Mas cada vez mais, em baixas concentrações, as pessoas encontram efeitos biológicos do LCA que não estão relacionados com a sua actividade endotóxica, diz ele.

Estudos anteriores mostraram que ratos com uma dieta de baixa caloria apresentam maior atividade de uma proteína chamada AMPK nos músculos e menos sinais de atrofia muscular. Em células cultivadas, o soro de camundongos em jejum pode ativar a AMPK.

No novo estudo, os autores identificaram centenas de metabólitos que mudam significativamente no soro de camundongos durante a restrição calórica. Ao submeter o soro a diálise, inativação por calor e extração lipídica e depois testar a ativação de AMPK, os pesquisadores fizeram uma lista de candidatos de cerca de 340 metabólitos polares que poderiam estar envolvidos. Ao tratar células cultivadas com a maioria destes compostos, a equipe identificou o LCA como um dos impulsionadores da ativação da AMPK.

Os ratos que receberam baixos níveis de LCA e um veículo de ciclodextrina na água potável também apresentaram maior atividade de AMPK, e o tratamento pareceu prolongar alguns marcadores de envelhecimento saudável, como força de preensão e capacidade de correr distâncias mais longas. Os autores dizem que essas mudanças indicam que o LCA elevado pode estar por trás de alguns dos benefícios à saúde que os ratos com restrição calórica desfrutam.

Mas, os autores do estudo descobriram que, embora o composto prolongue a vida das moscas-das-frutas e dos vermes nematóides, não faz uma diferença estatisticamente significativa na vida útil dos ratos. Essa descoberta sugere que faltam outros componentes, diz Dawson.

Em um artigo complementar que explora como o LCA ativa o AMPK (Natureza 2024, DOI: 10.1038/s41586-024-08348-2), os mesmos autores relatam que a atividade da molécula depende da sinalização das sirtuínas, uma família de enzimas quepesquisadores há muito associam o envelhecimento mas tive dificuldade em definir. Os autores identificam uma proteína que se liga ao LCA e ativa as sirtuínas, lançando uma by way of de sinalização que também inicia a AMPK quando a glicose está em falta. Em um comentário para Naturezao biólogo da Harvard Medical Faculty David Sinclair, que estuda o envelhecimento, escreve que “essas descobertas podem ser lembradas como um marco que liga a ingestão calórica a doenças relacionadas à idade”.

Vijay Yadav, pesquisador de longevidade e metabolismo da Universidade Rutgers, disse por e-mail que o LCA “poderia muito bem ser um componente que pode mediar os efeitos da (restrição calórica) em alguns tecidos”, mas duvida fortemente que atue sozinho. Além disso, ele está preocupado com o fato de o estudo não ter examinado camundongos tratados com LCA quanto a possíveis danos ao fígado.

Num e-mail para a C&EN, observando que o LCA parece agir através do mesmo caminho que o conhecido medicamento metformina, o autor correspondente Sheng-Cai Lin diz que “uma vez que observamos todos os efeitos pró-saúde do LCA, não estávamos preocupados com qualquer danos ao fígado.” Mas, de acordo com Yadav, camundongos, humanos e outros primatas têm, cada um, seus próprios caminhos para desintoxicar o LCA, o que significa que o perfil de toxicidade da molécula difere entre as espécies – portanto, será necessário ter cuidado com estudos de acompanhamento.