Mecanismo da reação Masamune-Bergman. Parte 2: um possível modelo 3D para Calicheamicina revelando as interações não covalentes (NCI) presentes.

Caliqueamicina é um produto pure com propriedades antitumorais descoberto na década de 1980, com a estrutura mostrada abaixo. Como anotado em outro lugaresta estrutura tem muitas propriedades estranhas, incluindo, entre outras características, um motivo “enedidyne” incomum e a presença de um grupo iodo num anel aromático. Sua estrutura 3D isolada é bastante difícil de obter (no entanto, estão disponíveis estruturas incorporadas em um fragmento de DNA); o modelo 3D associado à entrada da Wikipedia é essencialmente apenas em 2D. A representação mostrada abaixo, incluindo a estereoquímica absoluta, foi obtida na entrada do SciFinder.

Como um prelúdio para modelar o mecanismo da ciclização de Bergman (para a Parte 1 em que um cicloendiino simples é explorado, consulte DOI: 10.59350/jczra-f0r90 (cite)10.59350/jczra-f0r90(/cite)) do anel enediino nesta molécula actual, um modelo 3D foi construído.^‡ Um possível modelo é mostrado abaixo, construído para maximizar sempre que possível interações, como ligações de hidrogênio e atrações de dispersão fraca de, por exemplo, grupos metil. Um benefício colateral de fazer isso é o surgimento pure de uma “cavidade” na qual os grandes átomos de iodo se aconchegam, como acontece adjacente ao componente enediino – algo que você não inferiria naturalmente da representação da estrutura mostrada acima! Um modelo de preenchimento espacial desta conformação é mostrado abaixo (clique na imagem para obter uma versão interativa), emergindo de uma minimização de energia ωB97XD/Def2-SVPP (DOI: 10.14469/hpc/14586.(citar)10.14469/hpc/14586(/citar)

O abaixo mostra uma estrutura cristalina (2 fotos) de Calicheamicina incorporada em um duplex de DNA,^† que mostra uma conformação linear esticada de Calicheamicina em vez da forma compacta mais apropriada para uma molécula isolada.

A próxima etapa foi usar a função de onda ωB97XD/Def2-SVPP(cite)10.14469/hpc/14586(/cite) para calcular a densidade eletrônica whole da molécula e usá-la para avaliar as isosuperfícies NCI (interação não covalente). . Eles são mostrados abaixo, e o olhar é imediatamente atraído para as regiões que cercam o átomo de iodo, que estão repletas de atraentes superfícies verdes. As superfícies coloridas em azul e ciano derivam de ligações de hidrogênio formadas dentro da estrutura 3D (clique na imagem para obter uma versão interativa, mas seja paciente, demora um pouco para carregar).

A próxima etapa, utilizando o modelo para avaliar a energética da ciclização Masamune-Bergman para a própria Calicheamicina, será relatada na parte 3.

^‡Para os interessados, este foi construído em etapas. A representação da estrutura foi desenhada no Chemdraw, salva como um pseudo molfile 3D e depois carregada no Gaussview. Lá, foi submetido a vários ciclos de minimização de energia utilizando o campo de força da mecânica molecular MMFF94. A estereoquímica de todos os centros foi cuidadosamente verificada em cada etapa, se necessário corrigida e reotimizada. A próxima etapa foi submetê-lo a uma minimização SCF semiempírica PM7, um método que inclui termos de atração de dispersão e que tende a fornecer geometrias bastante próximas, por exemplo, daquelas obtidas usando métodos DFT corrigidos para dispersão, neste exemplo ωB97XD/Def2-SVPP .

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