Duelos entre degradadores de cola enfrentam a doença falciforme

O degradador de proteínas direcionado BMS-986470 da Bristol Myers Squibb (BMS) aumenta os níveis de hemoglobina fetal em células, camundongos e macacos, informou a empresa neste fim de semana na reunião da Sociedade Americana de Hematologia (ASH). O degradador duplo Wiz e ZBTB7A entrou em um primeiro ensaio de fase 1/2 para doença falciforme em julho, 1 mês antes de um composto semelhante da Novartis.

“É uma molécula superexcitante e um exemplo fantástico do que pensamos ser possível com degradadores de proteínas direcionados”, disse Neil Bence, chefe de descoberta oncológica da BMS e que trabalhou no programa BMS-986470, à C&EN.

Cola molecularOs degradadores baseados em proteínas, pequenas moléculas que desviam proteínas de interesse para o sistema de eliminação de lixo da célula, têm causado impacto na oncologia. Os candidatos avançados à doença falciforme também mostram o seu potencial noutras doenças, diz Bence.

A doença falciforme afeta cerca de 8 milhões de pessoas em todo o mundo. É causada por mutações na proteína ββ-globina que deformam os glóbulos vermelhos e causam crises periódicas de dor e complicações graves de saúde. No ano passado, a Meals and Drug Administration dos EUA aprovou o Casgevy da Vertex Prescribed drugs e da CRISPR Therapeutics. É um medicamento baseado em CRISPR para a doença falciforme que silencia parcialmente BCL11A para aumentar a produção de hemoglobina fetal, que é produzida com γ-globina. As células sanguíneas normalmente param de produzir hemoglobina fetal após o nascimento, mas níveis baixos de hemoglobina fetal podem compensar a perda de β-globina funcional.

Casgevy é complexo de administrar e caro, porém, deixando necessidade de opções de tratamento globalmente acessíveis.

Os pesquisadores da BMS acham que os degradadores de cola molecular podem estar à altura da tarefa. Quando os pesquisadores da BMS examinaram sua biblioteca de degradadores em busca de compostos que aumentassem a produção de γ-globina, seus principais concorrentes eram degradadores duplos dos fatores de transcrição Wiz e ZBTB7A, informou a empresa na reunião da ASH.

Fatores de transcrição são proteínas que regulam a expressão genética para controlar programas celulares críticos, incluindo a produção de hemoglobina. Os fatores de transcrição Wiz e ZBTB7A contêm degrons G-loop, a interface de ligação canônica para degradadores de cola conhecidos.

Quando a equipe tratou células sanguíneas humanas, camundongos e macacos com seu principal medicamento candidato, o BMS-986470, os níveis de hemoglobina fetal aumentaram acentuadamente. “Em modelos pré-clínicos, induz a hemoglobina fetal a níveis que se prevê oferecerem potencial de cura funcional”, diz Bence.

“Os dados pré-clínicos são intrigantes, mas não garantem que sejam traduzidos para o cenário in vivo”, adverte Stuart Orkin, especialista em células falciformes do Hospital Infantil de Boston, cujo trabalho abriu caminho para Casgevy. “Resumindo: só o tempo dirá.”

A BMS não é a única empresa que tenta usar degradadores para combater a doença falciforme. A Novartis possui um degradador de cola direcionado ao Wiz, ITU512, que também induz a produção de γ-globina e também está agora na clínica (Ciência 2024, DOI: 10.1126/science.adk6129).

Pesquisadores do Mass Basic Brigham também relataram na reunião da ASH deste ano que um degradador duplo de ZBTB7A e BCL11a parece aumentar os níveis de hemoglobina fetal. “Estamos nos estágios pré-clínicos iniciais da pesquisa com esta molécula”, diz Jun Liu, o médico pós-doutorado que liderou esta pesquisa.

A molécula, chamada SH6, parece agir através de um novo motivo de ligação nesses alvos de fatores de transcrição, de acordo com um pré-print publicado antes da revisão por pares.bioRxiv 2024, DOI: 10.1101/2024.01.03.574032). É necessário mais trabalho para determinar como degrada os seus alvos, acrescenta Liu.

Com os degradadores da BMS e da Novartis agora em ensaios clínicos, todos os olhos estão voltados para a sua segurança e eficácia. Wiz é expresso por muitos tipos de células e tem amplos efeitos regulatórios, aumentando os riscos de efeitos colaterais inaceitáveis. ZBTB7A também possui biologia complexa, com papéis importantes no desenvolvimento das células sanguíneas e muito mais.

“Podemos ficar muito entusiasmados com esses medicamentos, mas ninguém pode realmente prever o que acontecerá nos seres humanos”, diz Liu.