Células senescentes acumulam com a idade e causam danos através de seus sinalização inflamatóriacontribuindo para o inflamação crônica do envelhecimento que perturba a estrutura e função dos tecidos em todo o corpo. Uma facção da comunidade de pesquisa e desenvolvimento quer destruir seletivamente as células senescentes através do uso de uma ampla variedade de terapias senolíticas atualmente em desenvolvimento. Outra facção quer, em vez disso, encontrar formas de suprimir a sinalização inflamatória destas células. Aqui encontramos um exemplo desta segunda área de pesquisa, uma busca por alvos que possam ser manipulados para reduzir a sinalização prejudicial gerada por células senescentes, mas que produzirão efeitos colaterais mínimos em células não senescentes.
Nesta revisão, resumimos o progresso atual da pesquisa sobre não-histonaproteínas de grupo de alta mobilidade (HMGs) no domínio do envelhecimento, particularmente as suas características estruturais e funções funcionais na regulação do processo de envelhecimento. Como cromatina reguladores arquitetônicos, HMGs, em colaboração com histonas, exercem influência crítica na dinâmica da cromatina e expressão genética. Ao vincular-se competitivamente a determinados ADN locais, os HMGs alteram a acessibilidade da cromatina e regulam a atividade genética, exercendo assim efeitos profundos em vários estágios da senescência celular. Esta regulamentação envolve uma ampla gama de mecanismos e caminhoscom um impacto particularmente notável no fenótipo secretor associado à senescência (SASP) e focos de heterocromatina associados à senescência (SAHF).
Proteínas HMG, particularmente membros da HMGA e HMGB famílias, desempenham papéis fundamentais na formação e regulamentação do SASP e SAHF. SASP compreende fatores pró-inflamatórios e proteínas secretadas durante a senescência celular, que não apenas impulsionam o processo de envelhecimento, mas também estão intimamente associados a várias doenças relacionadas à idade, incluindo inflamação crônica, doenças cardiovascularese câncer. As proteínas HMGA promovem ou inibem a propagação de sinais inflamatórios, afetando a estrutura da cromatina e regulando a expressão de genes relacionados ao SASP. Enquanto isso, as proteínas HMGB, atuando como padrões moleculares associados a danos (DAMPs)ativam vias inflamatórias e exacerbam a liberação de SASP. SAHF, como regiões de heterocromatina altamente compactadas, silenciam genes relacionados a proliferação e o ciclo celularmarcando a entrada das células em um estado de permanente parada do ciclo celular. A regulação dinâmica das proteínas HMG é essential para a formação e manutenção da SAHF.
Estudos recentes mostraram que direcionar e bloquear proteínas HMG, particularmente HMGB1 e HMGA2não apenas reduz a liberação de SASP, mas também inibe efetivamente as respostas inflamatórias, retardando assim a progressão de doenças relacionadas à idade. Ao inibir a libertação extracelular de HMGB1, os investigadores descobriram que a inflamação estéril e os danos nos tecidos podem ser aliviados, protegendo a saúde cardiovascular e atrasando o desenvolvimento de doenças cardiovasculares relacionadas com a idade. Visar essas proteínas tornou-se uma direção elementary na pesquisa sobre envelhecimento. Em comparação com as terapias tradicionais, o direcionamento às proteínas HMG oferece um meio mais preciso de modular fisiopatológico processos com menos efeitos nas células normais.
