Quando entrei no laboratório Zon em junho de 2021, meu mentor, Leonard Zon, compartilhou um conselho perspicaz: “Um bom projeto sempre tem duas perguntas, uma que você pode responder e outra que sonha responder”. Neste publish, vou me concentrar nesse sonho.
Em resumo, a questão que conseguimos responder – pelo menos um pouco – é como instruir a expressão do sinal “coma-me” impulsionado pela Calreticulina (CALR) e seu sinal complementar “não coma-me”, impulsionado por beta-2-microglobulina (B2M). Em nosso estudo (https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn1629), mostramos que altos níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS) levam a uma alta apresentação superficial de Calr, o que, por sua vez, leva a altos níveis de interação com um macrófago e à depuração da célula-tronco hematopoética e progenitora estressada (HSPC) . Por outro lado, o TLR3 pode modular a expressão do CALR junto com o B2M. Aqui, o equilíbrio entre essas moléculas leva a um cenário em que um macrófago interage com os HSPCs, mas não os “come”. Esta sinalização intrincada impacta a diversidade clonal, revelando um caminho potencial para futuras imunoterapias visando populações de células-tronco mutantes ou cancerosas, poupando as saudáveis.
Interação entre macrófagos e células-tronco hematopoiéticas de longo prazo (LT-HSC) em mamíferos. Imagens de vida da medula óssea da calvária de Mds1GFP/+ Flt3Cre (MFG) camundongo mostrando macrófagos (F480+) em vermelho e LT-HSCs em verde.
Nosso território desconhecido reside no aproveitamento de macrófagos para atingir seletivamente clones malignos. Encontramos maior expressão de B2M em HSPCs de pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) com estratificação maligna, sugerindo que clones malignos podem explorar B2M para evitar a depuração de macrófagos. Isto abre caminho para o desenvolvimento de medicamentos destinados a eliminar células pré-leucêmicas e leucêmicas através da depuração mediada por macrófagos. Esta ideia também pode ser explorada em estudos de envelhecimento, nos quais se poderia ensinar o macrófago a eliminar células progenitoras envelhecidas.
Outro aspecto do nosso estudo que poderia ser mais explorado depende de uma descoberta importante de que os elementos repetitivos (RE), incluindo Ltr, são o ligante endógeno do Tlr3 e desencadeiam a expressão de b2m através da through tlr3/irf3. Observamos que esses REs endógenos promoveram altos níveis de ISG15, um gene ligado à resposta do interferon tipo I.
Dada a conservação evolutiva de RE e B2M, exploramos o significado deste mecanismo tanto em peixes como em humanos, concentrando-nos em infecções por patógenos que são uma ameaça comum a ambas as espécies. Especificamente, examinamos o papel da sinalização TLR3 na indução da “granulopoiese de emergência”, um processo protetor que acelera a produção de neutrófilos durante infecções graves. Após estimulação poli I:C, as populações de neutrófilos aumentaram.
Embora sejam necessários mais estudos para reforçar a relevância deste fenômeno, nossos resultados sugerem que a estimulação viral pode conferir um melhor ajuste contra patógenos oportunistas, promovendo a diferenciação de granulócitos. Esta observação torna-se mais fascinante se considerarmos que este aumento da resposta tipo I poderia não só alterar a granulopoiese de emergência, mas também contribuir para o treinamento imunológico inato. Estudos seminais mostraram que a sinalização de IFN tipo I medeia a imunidade inata treinada por neutrófilos, principalmente no contexto do câncer sólido. Isto sugere, portanto, que o interferon tipo I desencadeado por RE pode desempenhar um papel na imunidade treinada – um conceito previamente explorado no câncer, mas agora potencialmente relevante em outros sistemas.
