A medalha de Beddington é concedida pela British Society for Developmental Biology (BSDB) para a melhor tese de doutorado em biologia do desenvolvimento, defendida no ano anterior ao prêmio. O vencedor de 2025 foi Rory Maizels, que completou seu doutorado com James Briscoe no Francis Crick Institute, em Londres, Reino Unido. Nesta entrevista, ouvimos falar sobre a carreira de Rory, seu trabalho de doutorado e o que ele está empolgado na biologia do desenvolvimento.
Onde você nasceu e onde você cresceu?
Nasci e cresci em Edimburgo, Escócia.
Quando você se interessou pela ciência?
Meus pais me dizem, talvez brincando, que uma das minhas primeiras frases completas, falada quando eu deixei cair um pato de borracha no banho, foi “Por que a gravidade é?” Eu acho que isso sugere um grau de curiosidade científica desde tenra idade. Uma carreira em pesquisa sempre estava à minha vista: a principal razão pela qual eu escolhi estudar a biologia sobre a física é que eu acreditava, com 16 anos, que o cenário de pesquisa biológica teve mais oportunidades de progresso.
Como você fez um doutorado com James Briscoe no Francis Crick Institute?
Como estudante de graduação em Oxford, eu estava interessado em estudar as maneiras pelas quais as células podem realizar comunicação e computação. O exemplo mais fascinante para mim foi o TRP operon, Um sistema de regulação genética em bactérias que controlam a expressão de genes de síntese de triptofano. Este sistema é um exemplo loucamente elegante de como os sistemas moleculares podem executar a computação precisa, que eu achei uma idéia bastante reveladora.
Infelizmente, nos sistemas animais, as coisas tendem a ser um pouco mais complicadas do que em E. coli. Em vez de pequenos operons arrumados, temos vastas redes de peças em interação, onde um sinal parece interagir com quase todos os processos celulares, dependendo do contexto. Eu queria entender a biologia humana na maneira como entendemos o TRP Operon; Aquele tipo de entendimento revelador, que ‘oh uau, é claro’ intimição; Mas parecia que, em muitos casos, ainda não tínhamos chegado lá. Pareceu -me que essa percepção, para mim, uma boa motivação para fazer algumas pesquisas.
Então, esses interesses triptofanos me levaram ao laboratório de James de duas maneiras: primeiro, o trabalho de James sobre padronização na medula espinhal capturou exatamente meu interesse em entender a lógica e o cálculo dos sistemas moleculares. Segundo, em um nível mais pragmático, após minha graduação, fui estudar ciências computacionais e engenharia em Harvard, financiada por uma Frank Knox Fellowship. Eu me concentrei na modelagem matemática e nos métodos de ciência de dados e, ao mesmo tempo, o Briscoe Lab estava publicando vários artigos teóricos modelando a função das redes reguladoras de genes, juntamente com mais trabalhos orientados a dados que realizam análise de célula única. Então, parecia um ajuste perfeito.
Você pode falar mais sobre seu projeto de doutorado?
O objetivo do meu projeto period criar métodos para análise mecanicista das decisões do destino celular a partir de dados de célula única. Ir além dos cursos de tempo descritivos e descrições no nível da população, construir modelos que podem simular a dinâmica da expressão gênica das transições celulares e, ao fazê-lo, conectar variações precoces na expressão a diferenças a jusante no destino celular.
A chave para isso, na minha opinião, foi o conceito de dinâmica: se queremos entender o mecanismo – a ordem temporal dos eventos e as interações causais entre os componentes – precisamos de uma imagem clara da dinâmica que esses mecanismos criam. O valor da resolução de célula única é que você pode capturar uma imagem do espectro de estados que são possíveis à medida que as células passam entre os tipos. Isso permite uma gama de diferentes abordagens ‘pseudo-temporais’ que podem criar séries de tempo de expressão entre o início e o fim do seu sistema. Mas, para estudar o mecanismo que impulsiona essas transições, esse tipo de análise de séries temporais no nível da população é insuficiente: para realmente modelar e simular decisões do destino celular, precisávamos capturar a dinâmica no nível de célula única.
Para enfrentar isso, estabelecei e otimizei um método transcriptômico resolvido no tempo que integrou dois métodos: marcação metabólicaque usa um 4SU analógico de uridina para rotular transcrições nascentes, de modo que se possa distinguir novas leituras antigas nos dados de sequenciamento; e Indexação combinatória de célula únicaum método para o sequenciamento de RNA de célula única que é compatível com células fixas (necessárias para a marcação temporal) e não requer dispositivos microfluídicos sob medida.
Eu apliquei essa abordagem a in vitro Diferenciação de células -tronco de camundongo em células neurais e mesodérmicas. A natureza barulhenta e de alta dimensão dos dados de sequenciamento resultante geralmente seria proibitiva para modelagem de sistemas dinâmicos (tentar aprender um campo vetorial em milhares de dimensões não é tarefa simples …). Portanto, para lidar com isso, construí uma estrutura de aprendizado de máquina que modela a dinâmica das decisões do destino celular com um campo de vetor abstrato e de baixa dimensão incorporado em uma representação ‘latente’ dos dados. Um modelo biofísico de transcrição e marcação é incorporado no modelo, conectando esse campo vetorial abstrato aos dados de rotulagem observados. O resultado foi um modelo que poderia simular a trajetória de diferenciação de cada célula progenitor no conjunto de dados, produzindo uma distribuição de trajetórias que vincularam as variações precoces às decisões posteriores do destino. Através dessas simulações, identifiquei que os moduladores da sinalização de SHH mostram diferenças precoces entre os destinos, sugerindo um nível de suggestions anteriormente não apreciado entre a interpretação do sinal e as decisões do destino celular.
Como o projeto começou?
Nas primeiras semanas, eu estava deliberando sobre se deveria me concentrar em um projeto mais teórico que aplicou a teoria dos sistemas dinâmicos ao estudo de redes regulatórias de genes ou em uma abordagem mais orientada a dados que trabalhou com dados de célula única. Apresentei esse enigma a James, que apenas olhou para mim e perguntei: “Por que não os dois?”
Houve algum momento frustrante?
O objetivo authentic do projeto period pegar protocolos e métodos computacionais existentes e aplicá -los ao nosso sistema e às nossas perguntas. O produto remaining do projeto foi um estudo de por que protocolos e métodos computacionais existentes não funcionaram e o desenvolvimento de métodos aprimorados que o fizeram. Isso deve ser indicação o suficiente para que houvesse momentos frustrantes em abundância!
Se você levasse uma memória permanente com você do seu doutorado, o que seria?
Um momento que se destaca é analisar os dados do nosso primeiro piloto de sucesso do protocolo de célula única caseira. Period um piloto simples com amostras não dignas, mas, vendo que o experimento funcionou, vendo os tipos de células esperados aparecerem e os genes expressos no lugar certo vieram com um enorme senso de excitação, quase um sentimento de descrença de que esse protocolo louco e doloroso estava realmente funcionando.
Você trabalhou em outros projetos durante o seu doutorado?
Fiquei esporadicamente distraído e desviado, mas a verdadeira exploração veio no remaining da tese, com projetos emocionantes que ainda estão em andamento!
Em que você trabalha desde que concluiu seu doutorado? O que vem a seguir para você?
No remaining do doutorado e depois, iniciei alguns projetos muito divertidos, onde aumentamos a taxa de transferência e a acessibilidade do pipeline de sequenciamento por uma ordem de magnitude ou duas. Dessa forma, conseguimos aumentar massivamente a sofisticação de nossos projetos experimentais, permitindo mapear a função das redes reguladoras de genes do desenvolvimento, desde sinais de entrada até destinos celulares de saída. Agora, juntei -me à EMBL EBI e ao Sanger Institute como bolsista de pós -doutorado ESPOD, onde meu projeto de pós -doutorado será uma mistura divertida de biologia sintética e de sistemas, células de engenharia para entender sua tomada de decisão!
Quais técnicas ou áreas em biologia do desenvolvimento o excitam mais?
Somos realmente muito bons em medir as coisas na biologia do desenvolvimento. Estamos criando conjuntos de dados com milhões de observações, dezenas de milhares de variáveis em várias ‘modalidades’. Também estamos ficando muito bons em perturbar as coisas: abordagens para genes nocauteados, introduzir mutações ou alterar intensificadores na escala de milhares de nocautes/mutações/alterações de cada vez mantêm muitas promessas. Mas não somos tão bons em destilar esses conjuntos de dados perturbacionais mil-dimensionais em um entendimento claro.
Nossos cérebros não são mil-dimensionais. Nossa visão é 3D; Nossa atenção de trabalho pode se apegar a quatro coisas ao mesmo tempo. Para entender, em vez de apenas observar a biologia do desenvolvimento, precisamos criar representações mecanicistas intuitivas desses sistemas complexos que podem realmente se encaixar em nossas mentes.
Muitas pessoas estão empolgadas com a aplicação da IA em biologia. Para mim, a perspectiva emocionante é que as redes neurais nos modelos de IA são realmente úteis para aprender funções abstratas. Isso significa que, se queremos tirar um conjunto de dados de mil dimensões, abstrair todos os detalhes e apenas aprender quatro parâmetros principais de nossa escolha, a IA é uma ferramenta muito boa para isso. Os modelos de rede neural podem aprender representações abstratas de conjuntos de dados que podem ser limitados de maneira flexível por informações biológicas/vieses indutivos, dependendo da questão biológica específica.
Portanto, a área mais emocionante da biologia do desenvolvimento para mim é o estudo de propriedades emergentes; Propriedades dinâmicas de um sistema que só são aparentes ao considerar o sistema como um todo, em vez de examinar os componentes individuais do sistema. Se conseguirmos identificar as principais propriedades emergentes de um sistema regulador de genes, podemos usar abordagens orientadas por IA para modelar essas propriedades-chave, de modo que podemos construir uma compreensão simples e intuitiva dos sistemas de desenvolvimento e suas muitas milhares de dimensões observáveis?
Fora do laboratório, o que você gosta de fazer?
Meu dia de folga superb envolveria um mergulho em um lago de manhã, algumas horas lendo um livro de sobrecarga à tarde e um passeio até o pub à noite.
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