Citação: Frando A, Dandekar AA, Chandler JR (2025) melhor juntos: a ativação recíproca de circuitos de detecção de quorum aprimora a comunicação bacteriana. PLOS BIOL 23 (9): E3003347. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003347
Financiamento: Os autores não receberam financiamento específico para este trabalho.
Interesses concorrentes: Os autores declararam que não existem interesses concorrentes.
Muitas bactérias se comunicam usando a detecção de quorum, o que permite que as bactérias detectem e respondam a mudanças na densidade populacional. Esses sistemas podem ativar dezenas de centenas de alvos de genes, muitos dos quais são importantes para virulência ou para otimizar estratégias de sobrevivência em ambientes desafiadores. A sensação de quorum recebeu muita atenção como um alvo potencial para a nova terapêutica antivirulência, a biologia sintética e a compreensão das interações bacterianas de maneira mais geral.
Nas proteobactérias, um tipo de detecção de quorum envolve um par de proteínas cognatos que consiste em uma sintase produtora de sinal e um regulador responsivo ao sinal, no qual o regulador geralmente funciona como um ativador transcricional (1Assim,2) (Fig 1a). Os sinais são produzidos em níveis baixos, difundidos no meio ambiente e se acumulam à medida que a densidade populacional aumenta ou a difusão ambiental diminui. Quando o sinal atinge concentrações suficientes, ele se liga e ativa seu receptor de sinal cognato para causar alterações na transcrição de genes e, portanto, comportamento (3Assim,4). Algumas bactérias possuem um único par de receptores sintase (referidos como circuito), mas muitos têm vários circuitos que produzem e respondem a sinais distintos. Uma questão importante no campo é o motivo pelo qual algumas bactérias têm vários circuitos de detecção de quorum e outros têm apenas um. Um recente PLoS Biology Estudo de Thomas e colegas (5) aborda essa questão alavancando os múltiplos sistemas de detecção de quorum de um patógeno humano bem estudado, Pseudomonas aeruginosa. Seu estudo investiga como as interações entre os circuitos de detecção de quorum afetam a regulação do gene a jusante e demonstra que as interações do circuito otimizam a capacidade do sistema geral de responder às condições de mudança, o que pode ser uma vantagem de ter vários circuitos de detecção de quorum.
Fig 1. Arquitetura do sistema de circuitos de sensor de quorum. (A) Detecção de quorum em proteobactérias. Uma sinal sintase (azul) produz um sinal difusível (círculos pretos) que se liga a um receptor de sinal citoplasmático (azul claro). Quando o sinal atinge concentrações suficientes, ele se liga e ativa o receptor, o que causa alterações na transcrição dos genes alvo. (B) OLas e rhlsistemas de P. Aeruginosa.O LASB O gene é ativado por ambos os sistemas. A molécula específica de sinal de lactona acil-homoserina é retratada para cada sistema. (C) Ilustração da arquitetura do circuito: recíproca, hierárquica e independente. Indicado abaixo estão os níveis relativos de LASB Ativação e sensibilidade genéticas mostradas por Thomas e colegas em estudos experimentais e de modelagem.
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003347.g001
Em P. Aeruginosa, o Las e rhl Os circuitos de detecção de quorum produzem e respondem a moléculas de sinalização de lactona de acil-homoserina relacionadas estruturalmente relacionadas para controlar regulões distintos, mas sobrepostos (Fig 1b). O Las circuito ativa o rhl circuito, representando uma arquitetura hierárquica (6). Thomas e colegas (5) perguntado pela primeira vez se pode haver camadas adicionais na arquitetura do P. Aeruginosa Circuitos de detecção de quorum. Eles usaram cepas com mutações nulas em um ou ambos os sistemas e repórteres de bioluminescência do Las ou rhl Genes de sinal sintase para avaliar a ativação do circuito. Eles mostram, consistentes com as descobertas anteriores, que o Las O sistema ativa o rhl sistema, mas, mais importante, eles também mostram que o rhl sistema ativa reciprocamente o Las sistema. Esta nova descoberta demonstra o Las e rhl Os circuitos têm uma interação recíproca em vez de estritamente hierárquica.
Em seguida, eles exploram a vantagem potencial de ter esse tipo de arranjo – ou, de maneira mais geral, de ter vários circuitos. Para fazer isso, eles novamente usam repórteres de transcrição e combinam seus resultados experimentais com a modelagem matemática em uma abordagem complementar e elegantemente projetada. Eles se concentram LASBum gene regulado por ambos Las e rhl circuitos (7). Primeiro, eles medem experimentalmente LASB Ativação por cada circuito sozinho e por ambos os circuitos juntos. Eles acham que quando ambos os circuitos estão ativos, LASB A expressão não é aditiva e sinérgica; Ou seja, é maior que o esperado da soma de seus efeitos individuais. Essa descoberta indicou que as interações recíprocas entre circuitos podem levar a uma ativação mais robusta de alvos genéticos a jusante.
Em seguida, eles usaram modelagem matemática para validar seus achados experimentais. A modelagem demonstrou que os circuitos de sensor de quorum com interações recíprocas-onde o Las e rhl Os sistemas se ativam – Higher previu os dados experimentais do que os modelos assumindo acordos de circuito hierárquico ou independente. Este resultado confirmou que as interações recíprocas podem aumentar a robustez da ativação do gene alvo. Os resultados da modelagem também mostraram que esses circuitos recíprocos são mais sensíveis a mudanças na densidade e difusão populacional do que os circuitos hierárquicos ou independentes (Fig 1C). Juntos, os resultados experimentais e de modelagem apóiam a idéia de que ter vários circuitos permite um controle mais dinâmico e preciso da regulação gênica, tornando -o mais sensível a mudanças na densidade populacional e mais robustos às mudanças na difusão.
O trabalho de Thomas e colegas reformula a visão de longa knowledge da relação do Las e rhl circuitos em P. Aeruginosa e como esses dois sistemas regulam seus alvos genéticos. Seu trabalho também avança significativamente nossa compreensão de por que as bactérias podem manter vários circuitos de detecção de quorum e a complexa regulação de genes que surge de tais arranjos. A descoberta de que os circuitos ativadores reciprocamente podem ativar sinergicamente os alvos de genes abre uma nova avenida para examinar as vantagens dos circuitos de detecção de quorum multicamadas. Por exemplo, a ativação do circuito recíproco pode aumentar a prudência metabólica, mitigando os custos de condicionamento físico da produção de mercadorias reguladas por quorum (8). Embora os autores destacem a sinergia como um benefício claro de ter dois circuitos, explicações alternativas, como redundância funcional para proteger a regulação de genes críticos se um sistema falhar (9), permaneça plausível e requer mais investigação.
Os autores também estabelecem uma nova estrutura que é útil para entender as interações dos circuitos de detecção de quorum em outras bactérias e também para revelar os princípios do projeto de circuitos biológicos de maneira mais geral. Muitos sistemas biológicos usam suggestions e regulação cruzada (10), e este estudo fornece um andaime para entender como a arquitetura do circuito facilita o controle e a adaptabilidade precisos. Uma limitação do estudo é que o mecanismo de ativação recíproca do Las e rhl Os sistemas permanecem inexplorados. Por exemplo, a ativação pode ser por meio de efeitos transcricionais no sinal sintase ou gene receptor, ou by way of diafonia dependente do sinal entre os sistemas, onde o receptor se liga diretamente e responde ao sinal do outro sistema. Mais informações sobre o mecanismo de ativação podem informar a compreensão das vantagens de diferentes tipos de interações de circuitos. Da mesma forma, os autores se concentraram em um único promotor de genes ativado por ambos Las e rhl circuitos (LASB), e seria interessante saber se suas observações se estendem a outros genes, particularmente aqueles regulados por apenas um dos dois circuitos. Estudos futuros podem expandir esse modelo para outros sistemas biológicos ou fazer previsões para otimizar os circuitos em aplicações de biologia sintética. A estrutura também pode ser usada para perguntar se há variação em outros genes regulados por quorum ou em diversas condições ambientais, ajudando a esclarecer fatores adicionais que moldam a comunicação e o comportamento bacteriano. Apesar de décadas de pesquisa sobre esses sistemas em P. Aeruginosacomo mostram Thomas e colegas, ainda há muito o que descobrir.
