Indole, uma molécula composta por um anel benzeno de seis membros fundido a um anel de cinco membros contendo nitrogênio, forma a estrutura do núcleo de muitos compostos biologicamente ativos. Os derivados de indol, onde os átomos de hidrogênio são substituídos por vários grupos químicos, são produzidos naturalmente por plantas, fungos e até pelo corpo humano.
Devido às suas propriedades, os indóis ganharam atenção como espinha dorsal para sintetizar uma ampla variedade de medicamentos. Desde 2015, a Meals and Drug Administration dos EUA aprovou 14 medicamentos indole para tratar condições, como enxaquecas, infecções e hipertensão. Os químicos desenvolveram muitas estratégias para anexar diferentes grupos químicos a indóis. Algumas abordagens introduzem novos grupos diretamente no anel, enquanto outros envolvem mudanças estruturais temporárias por meio de intermediários. No entanto, modificar posições específicas no anel indol, como o carbono C5, continua sendo um desafio devido à sua baixa reatividade.
Em um estudo recente, pesquisadores da Universidade de Chiba, no Japão, relataram um método para anexar seletivamente um grupo alquil à posição C5 de indole usando um catalisador baseado em cobre relativamente barato, que produziu o produto desejado em rendimentos de até 91%. Este método oferece uma abordagem mais acessível e escalável para modificar os indóis, o que pode ser especialmente valioso no desenvolvimento de medicamentos.
O estudo, liderado pelo professor associado Shingo Harada, incluiu o Sr. Tomohiro Isono, B.Pharm., Sra. Mai Yanagawa, M.Pharm., E o professor Tetsuhiro Nemoto, da Escola de Pós -Graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade Chiba, e foi publicada on-line na revista The Journal Ciência química.
“Desenvolvemos uma reação direta de funcionalização C5-H regiosseletiva de indóis sob catálise de cobre. Os compostos resultantes contêm características estruturais comumente encontradas em alcalóides indolos naturais e moléculas de drogas, destacando a utilidade dessa abordagem para fazer compostos biologicamente importantes”, diz o Dr. Harada.
A reação usa carbenos, espécies de carbono altamente reativas que podem formar novas ligações de carbono-carbono. Em um estudo anterior, a equipe usou carbenos à base de ródio para anexar grupos na posição C4 do indole, guiada por grupos de Enone insaturados colocados na posição 3. Neste estudo, eles usaram uma estratégia semelhante, mas alteraram as condições de reação para atingir a posição C5.
Eles testaram a reação usando um composto de modelo, N-benzil indol com um grupo Enone, juntamente com dimetil α-diazomalonatos como fonte de carbeno e diferentes combinações de ródio, cobre e sais de prata como catalisadores. Inicialmente, o produto funcionalizado C5 desejado formado apenas em pequenas quantidades, com rendimentos de até 18%. No entanto, quando eles usaram uma combinação de sais de cobre e prata (Cu (OAC)2· H2O e AGSBF6), o rendimento aumentou para 62%. Ao realizar outras otimizações, como ajustar o quantity do solvente e aumentar a concentração, eles melhoraram o rendimento para 77%.
A reação provou ser altamente versátil, trabalhando com uma ampla gama de indóis. Quando o grupo Enone foi substituído na posição 3 por um grupo benzoílo, o rendimento aumentou para 91%. Reações bem -sucedidas também foram observadas com indóis com outros substituintes, como metoxibenzil, alil e grupos fenil, abrindo a porta para a síntese de moléculas estruturalmente diversas.
Para descobrir o mecanismo de reação, a equipe realizou cálculos químicos químicos, o que sugeriu que o carbeno não reage diretamente em C5. Em vez disso, primeiro forma uma ligação na posição C4, criando um anel de três membros tensos. Esse intermediário então reorganiza, mudando a nova ligação para a posição C5. O catalisador de cobre desempenha um papel crítico em tornar essa through possível, estabilizando o intermediário e diminuindo a barreira de energia para o rearranjo.
Essa estratégia catalisada por cobre oferece uma abordagem confiável e econômica para modificar os indóis na posição C5, produzindo compostos que se assemelham intimamente aos agentes biologicamente ativos à base de indol. O Dr. Harada destaca o potencial do método de descoberta de medicamentos, afirmando: “Embora possa não causar uma mudança significativa imediatamente, pode promover um progresso constante na descoberta de medicamentos, levando a um pequeno, porém benéfico a longo prazo”.
A equipe continua sua pesquisa, explorando outras reações de metal-carbeno para desenvolver estratégias mais seletivas e eficientes para a construção de moléculas baseadas em indol que podem um dia contribuir para o tratamento de doenças específicas.
