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quarta-feira, agosto 27, 2025

O duplo mecanismo de dedos de zinco e regiões desordenadas


Resumo gráfico. Crédito: Journal of Chemical Info and Modeling (2025). Doi: 10.1021/acs.jcim.5c01059

As proteínas de ligação ao RNA usam um mecanismo de ligação dupla envolvendo domínios de dedo de zinco (ZNF) e regiões intrinsecamente desordenadas (IDR), relata um novo estudo do Instituto de Ciência, Tóquio, Japão.

Usando modelagem molecular avançada, o estudo analisa um complexo “proteína FUS-RNA”-revelando como a proteína usa seu domínio ZNF para reconhecimento de sequência de RNA e seu domínio IDR flexível para suas interações não específicas. Essa estratégia inovadora é provavelmente comum à ligação ao ácido nucleico, oferecendo novas idéias sobre a ciência molecular.

As proteínas que podem se ligar a ácidos nucleicos desempenham um papel crítico em vários aspectos da regulação gênica, desde a replicação e reparo do DNA até o processamento e a tradução do RNA.

Compreender como essas proteínas reconhecem e interagem com os ácidos nucleicos é a chave para decifrar o mecanismo subjacente de como as células regulam a expressão gênica e se adaptam às mudanças nos ambientes.

Embora a maioria dessas proteínas envolva domínios bem estruturados e regiões flexíveis e intrinsecamente desordenadas (IDRs), como esses domínios funcionam juntos na ligação de RNA de proteína permanece incerta.

Um exemplo notável é a proteína “fundida na sarcoma” (FUS), uma proteína bem conhecida de ligação ao RNA envolvida na regulação gênica e nas doenças neurodegenerativas. Embora amplamente estudado, seu mecanismo de ligação exato permanece pouco compreendido.

Para superar essa lacuna, o professor Akio Kitao e o Ph.D. O aluno Soichiro Kijima, da Escola de Ciência e Tecnologia da Vida do Instituto de Ciência Tóquio (Science Tóquio), Japão, empregou simulações moleculares para analisar as interações entre as sequências de proteína Fus e RNA.

Os resultados foram publicados no Journal of Chemical Info and Modeling.

A proteína Fus possui uma estrutura distinta com um tipo de ligação a RNA de fita simples bem estruturada (Znf) Domínio seguido de regiões proteicas longas desordenadas conhecidas como IDRs.

Os ZNFs são pequenos domínios proteicos que contêm íons de zinco e são os domínios de ligação ao ácido nucleico mais comuns em eucariotos.

Usando uma combinação de dinâmica molecular e técnicas de amostragem aprimoradas, a equipe simulou como a proteína FUS interage com uma fita de RNA curta contendo uma sequência alvo conhecida (GGU).

Seus resultados revelaram dois modos de ligação distintos: um envolvendo apenas a região de Znf estruturada e um segundo modo mais estável, onde o domínio Znf e a região desordenada interagem com a cadeia de RNA.

“Observamos que o domínio Znf estruturado reconhece sequências específicas de RNA, mas por si só, ele se liga apenas fracamente”, explica Kitao. “Surpreendentemente, foi o IDR desordenado que aumenta essa interação”.

De acordo com as descobertas, a região IDR desordenada se liga ao RNA de maneira não específica através de interações baseadas em carga com diminuindo a constante de dissociação em duas vezes.

Essas interações são independentes das seqüências e aumentam a afinidade geral de ligação da proteína. Além disso, observou-se que essas regiões de IDR flexíveis causam distorção do spine do RNA, o que estabiliza ainda mais a interface proteína-RNA. O efeito combinado do ZNF e IDR resulta em uma estrutura mais rigorosa, que é quase 10 vezes mais forte que o ZNF sozinho.

Com base nisso, os pesquisadores também conduziram análise de sequência adicional de outras proteínas contendo IDRs, o que sugeriu que esse mecanismo de ligação cooperativa pode ser mais comum do que o conhecido anteriormente.

“Nossas descobertas sugerem que os IDRs não são apenas ligantes passivos”, observa Kitao. “Eles contribuem ativamente para o mecanismo de ligação ao RNA e podem ter implicações mais amplas na ciência molecular”.

No geral, o estudo fornece uma nova estrutura para mapear como as proteínas de ligação ao ácido nucleico atingem a especificidade e a flexibilidade, o que é crítico na regulação gênica. Ele também abre avenidas emocionantes para o design de medicamentos com reconhecimento de modo duplo para sensação e direcionamento de genes aprimorados para biomoleculares.

Olhando para o futuro, os pesquisadores planejam explorar se esse mecanismo opera em outras proteínas envolvidas no metabolismo do RNA e como as modificações pós-traducionais das regiões desordenadas podem afetar a dinâmica de ligação-a aprofundando nossa compreensão dos mecanismos moleculares.

Mais informações:
Soichiro Kijima et al., Mecanismo de ligação ao RNA do dedo de zinco Fus em conjunto com sua região intrinsecionada de flanqueamento, Journal of Chemical Info and Modeling (2025). Doi: 10.1021/acs.jcim.5c01059

Citação: Como as proteínas se ligam ao RNA: o mecanismo duplo de dedos de zinco e regiões desordenadas (2025, 26 de agosto) recuperou 26 de agosto de 2025 em https://phys.org/information/2025-08-proteins-dual-dualmechanism-zinc.html

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