Um esforço internacional sem precedentes para decodificar como as células gerenciam o transporte de substâncias químicas culminou em quatro estudos inovadores publicados em Biologia de Sistemas Moleculares. Liderado por Giulio Superti-Furga no CEMM, o Centro de Pesquisa de Medicina Molecular da Academia Austríaca de Ciências e apoiada por um consórcio internacional de parceiros acadêmicos e farmacêuticos sob a iniciativa de medicamentos inovadores da União Europeia, este projeto de uma década fornece o primeiro projeto de criação funcional abrangente de patins de transporte químico em células humanas.
Toda a vida depende da capacidade das células de trocar substâncias com seu ambiente. Nutrientes, íons e vitaminas devem ser absorvidos, enquanto o desperdício e os metabólitos especiais devem ser expulsos. Esse processo elementary depende das proteínas transportadoras incorporadas nas membranas celulares. Apesar de seu papel essential, a função de muitas das centenas de genes de codificação de transportadores humanos permaneceu um mistério, diminuindo o progresso dos campos que variam da terapia do câncer à pesquisa de doenças metabólicas e neurológicas.
Reconhecendo esse desafio, o Grupo Superti-Furga da CEMM pediu pela primeira vez pesquisas intensificadas em um artigo de 2015 em Cell. Dez anos depois, o CEMM e um consórcio internacional conseguiram: concentrando -se na maior família de transportadores – os transportadores de soluto (SLCs) – eles dobraram mais do que dobraram o conhecimento existente e estabeleceram as fundações para futuros avanços na compreensão e direcionamento dessas proteínas críticas.
Um megaprojeto em transportadores de membrana
Em um esforço maciço e coordenado, 120 pesquisadores de 13 instituições de oito países se uniram sob o consórcio resoluto. Após mais de cinco anos de trabalho de laboratório, a maioria dos dados experimentais foi coletada. A equipe do CEMM, apoiada por alguns parceiros importantes e financiada principalmente pela Academia Austríaca de Ciências, passou um ano adicional harmonizando, integrando e interpretando os extensos conjuntos de dados.
O resultado é uma expansão transformadora da biologia conhecida dos transportadores de SLC, integrando abordagens experimentais e computacionais multidisciplinares. Suas descobertas iluminam a intrincada logística do tráfego químico nas células humanas, oferecendo novos recursos poderosos para as comunidades científicas e médicas em todo o mundo.
“É difícil encontrar na história um ‘impulso’ comparativamente amplo e forte de permitir o conhecimento e as ferramentas para uma classe alvo particular person, tão fortemente envolvida em doenças humanas”, diz Giulio Superti-Furga, diretor científico do CEMM e coordenador do Consórcio Resoluto. “Com esses quatro estudos, esperamos reduzir a barreira para a pesquisa de transportadores e catalisar um aumento na descoberta biomédica nos próximos anos”.
O esforço não apenas gerou vastos insights científicos, mas também produziu um impressionante arsenal de reagentes, conjuntos de dados e ferramentas analíticas – todas disponibilizadas gratuitamente para a comunidade científica world through through through https://re-solute.eu.
“Qual é o resultado mais importante é que fomos capazes de anotar a maioria, se não todos, solutos com informações funcionais e criamos um vasto arsenal de ferramentas que agora servem à comunidade de pesquisa world. Essa conquista, culminando na Base de Conhecimento Resoluto, representa um pesquisador único e um verdadeiro tesouro comunitário”, diz Ulrich Goldmann, o pesquisador -chave para o Kicting Researsing e um verdadeiro tesouro da comunidade “, diz Ulrich Goldmann, Goldmann, representa um dos principais recursos da comunidade.
O Giulio Superti-Furga acrescenta: “Somos profundamente gratos pelo apoio da Progressive Well being Initiative, IHI (Iniciativa de medicamentos anteriormente inovadores, IMI), uma parceria da Federação Europeia de Indústrias e Associações, sem que a UF, sem que a União Europeia, e as contribuições e as contribuições e as contribuições e as contribuições e as contribuições e as contribuições e a efpia e a União Europeia, e as contribuições de todos os nossos parceiros em contribuições. Grande parte da responsabilidade de validar, anotar, manter e desenvolver ainda mais essa plataforma inestimável.
O gerente de projetos Tabea Wiedmer, que assumiu o comando após a morte prematura e trágica de Daniel Lackner, enfatiza o espírito colaborativo da iniciativa: “Coordenando os esforços de pesquisa de um grupo tão grande de cientistas foi um desafio formidável, especialmente durante a covid. campos. “
Os principais destaques dos quatro estudos de referência:
Mapeamento metabólico da superfamília SLC: Centenas de genes SLC foram sistematicamente nocauteados ou superexpressos em linhas celulares humanas, revelando assinaturas distintas de expressão metabólica e de expressão gênica e identificando substratos em potencial para 71 transportadores anteriormente não caracterizados. SLC45A4 foi identificado como um Novo transportador de poliaminaabrindo portas para novos papéis metabólicos. Análise de agrupamento revelada subgrupos funcionais dos SLCs, incluindo aqueles envolvidos no equilíbrio de osmólitos e glicosilação – funções anteriormente desvinculadas para SLCs específicos.
O completo SLC Interactome: Os pesquisadores mapearam interações proteína-proteína para quase 400 SLCs, descobrindo milhares de novas conexões e lançando luz sobre mecanismos regulatórios fundamentais. Exemplos específicos, como o papel das proteínas do domínio PDZ no tráfico, ou degrons na estabilidade, ilustram Como os SLCs são regulados pós-translacionalmente.
O primeiro mapa de interação genética dos SLCs: Através de mais de 35.000 experimentos de dois knockout, a equipe identificou interações letais sintéticas e redundâncias funcionais, sugerindo novos alvos terapêuticos, particularmente entre os SLCs mitocondriais. SLC39A1um transportador de zinco, desempenha um papel inesperado em Recuperação metabólica e sinalização anti-apoptótica em câncer.
Um cenário funcional integrativo dos SLCs: Ao combinar dados gerados por resolutos com conjuntos de dados públicos, os pesquisadores criaram um banco de dados ricamente anotado e acessível livremente, traçando sistematicamente as propriedades bioquímicas e biológicas da família SLC Transporter. O trabalho pode servir como um plano para a extração sistemática e integração do conhecimento a partir de dados de alta dimensão e multi-térmicos.
Desbloqueando novas oportunidades terapêuticas
Os transportadores de SLC estão implicados em uma ampla gama de doenças, incluindo câncer, distúrbios neurológicos, diabetes e condições metabólicas herdadas. Além disso, a eficácia de numerosos medicamentos depende de sua capacidade de atravessar as membranas celulares por meio de transportadores específicos.
Ao expandir drasticamente o conhecimento sobre transportadores e fornecer ferramentas essenciais, o resoluto abre o caminho para a inovação terapêutica acelerada e as novas abordagens de medicina de precisão.
