Como a modulação da proteína Human ACE2 poderia parar a entrada de coronavírus

No início da pandemia, a maioria das pesquisas, incluindo a nossa, focada em projetar medicamentos que pudessem bloquear a proteína de pico do vírus. Este foi um primeiro passo lógico, mas como vimos, o vírus é um alvo em movimento. Estava em rápida evolução, e novas variantes adquiriram resistência devido a alterações na glicoproteína de pico de superfície (proteína S).

Isso destacou um desafio crítico: nossos tratamentos ainda funcionariam como o vírus continuou a mudar? Em vez de perseguir constantemente novas variantes, começamos a perguntar, e se focássemos em como o corpo humano responde ao vírus, em vez de apenas visar o próprio vírus?

Essa idéia simples, mas poderosa, tornou -se o foco de nossa pesquisa, que temos orgulho de ter recentemente publicado no Física química física física jornal.

Mudança de foco: direcionar o host, não o vírus

Em vez de perseguir diretamente o vírus, decidimos explorar uma nova idéia: direcionar a proteína humana que medeia a entrada do vírus nas células em nosso corpo. Isso nos levou à enzima de conversão de angiotensina-2 (ACE2), a proteína crítica de “gateway” que o vírus sequestra para iniciar sua invasão. O ACE2 está presente na superfície de muitas células humanas, especialmente nos pulmões, e desempenha um papel essential na regulação da pressão arterial e da saúde do coração. Infelizmente, o SARS-CoV-2 sequestra essa proteína como ponto de entrada nas células.

Isso representa um desafio significativo: o bloqueio do ACE2 não é uma boa opção, pois é muito importante para as funções corporais normais. Portanto, nosso objetivo period: podemos dificultar o uso do vírus ACE2 sem perturbar seu papel important em nossos corpos?

Encontrando um interruptor oculto

Para responder a isso, usamos uma combinação de poderosas técnicas de química computacional. Nossa aventura de pesquisa se afastou das abordagens convencionais, não tentando bloquear o domínio de ligação viral da ACE2. Em vez disso, usamos uma abordagem de alostery computacional para descobrir o web site “alostérico” oculto da proteína. Este native alostérico atua como uma espécie de interruptor molecular que, quando desencadeado, pode modular a maneira como toda a proteína se comporta.

Usando Dinâmica molecular (MD) Simulações, poderíamos visualizar e estudar ACE2 e a interação do vírus em nível atômico. Nossas simulações mostraram que um modulador de molécula pequena poderia se ligar a essa bolsa alostérica recém-descoberta, localizada longe do native primário de interação do vírus. As energias livres de ligação calculadas usando o método MM/PBSA confirmaram que nossos compostos de chumbo se ligam favoravelmente a esse bolso alostérico, demonstrando a viabilidade termodinâmica de nossa abordagem.

A vantagem dupla: dificultar o vírus enquanto ajuda o host

Quando uma molécula pequena adequada se liga a essa bolsa alostérica do HACE2, causa uma mudança conformacional no ACE2. Essa mudança afeta principalmente a alostery world, que é crítica para a interação da proteína com a glicoproteína viral de pico. Essa mudança conformacional enfraquece a ligação entre ACE2 e a proteína viral de pico, tornando mais difícil para o vírus se agarrar e infectar uma célula.

A verdadeira inovação, no entanto, é que essa mudança conformacional não inibe a função regular do ACE2; De fato, nossas simulações e cálculos confirmaram que isso o aprimora. A modulação alostérica aumenta o Ace2 atividade catalítica Com seu substrato pure, a angiotensina II (ANGII), uma parte essencial da regulação da pressão arterial. Então, em vez de bloquear o ACE2, nós gentilmente o “cutucamos” de uma maneira que nos ajuda e dificulta o vírus.

Esse mecanismo é análogo a ajustar uma trava: a chave authentic (angiotensina II) se encaixa ainda melhor, mas uma cópia (o vírus) também não funciona mais. Nosso trabalho demonstrou que essa estratégia de modulação alostérica poderia ser uma maneira eficaz de inibir a entrada viral.

Olhando para o futuro: uma defesa mais resiliente

A vantagem dessa abordagem direcionada ao hospedeiro é significativa. A maioria das estratégias antivirais visa bloquear o próprio vírus, mas vírus como o SARS-CoV-2 se movem rapidamente; Um medicamento que funciona hoje pode falhar amanhã. O direcionamento dos vírus das proteínas humanas depende de torna muito mais difícil para os vírus escapar do tratamento.

Isso torna nossa abordagem potencialmente mais durável contra futuras variantes de preocupação. Ao entender e manipular estrategicamente nossa própria maquinaria celular, podemos construir uma defesa mais resiliente contra ameaças virais.

Um esforço de equipe e uma jornada pessoal

Estou especialmente orgulhoso de que esta pesquisa tenha sido realizada no Iiser Berhampur, um instituto de pesquisa jovem e crescente na Índia. Nosso laboratório, o Laboratório de Pesquisa Biomolecular Física, emprega ferramentas computacionais avançadas para explorar o design terapêutico contra diferentes alvos patogênicos.

Este trabalho destaca o poder do pensamento de maneira diferente e ressalta o valor da ciência elementary em enfrentar os desafios do mundo actual. Foi um verdadeiro esforço de equipe que me envolveu, Pratyush Pani (Ph.D. Scholar) e nosso líder de grupo, Dr. Malay Kumar Rana. Juntos, combinamos nossa experiência e curiosidade para ultrapassar os limites do que é possível através da biologia computacional.

A ciência nem sempre precisa lutar duro; só precisa ser inteligente.

Esta história faz parte de Science X Dialogonde os pesquisadores podem relatar descobertas de seus artigos de pesquisa publicados. Visite esta página Para obter informações sobre a caixa de diálogo Science X e como participar.

O Dr. Saroj Kumar Panda é associado de pesquisa de pós -doutorado no Departamento de Química e Bioquímica da Universidade do Texas em Arlington, EUA. Sua pesquisa centra -se em design terapêutico direcionado a vários alvos patogênicos e explorando mecanismos de reação enzimática usando técnicas computacionais avançadas. O Dr. Panda ganhou seu Ph.D. Do Departamento de Ciências Químicas, o Instituto Indiano de Educação e Pesquisa em Ciências (Iiser) Berhampur, sob a orientação do Dr. Malay Kumar Rana.