Trechos de DNA nuclear pode adotar uma ampla gama de formas estruturais transitórias, guiadas pelos complexos loops de suggestions de epigenético Marcas, moléculas de decoração adicionadas e removidas do DNA. Epigenética como uma forma de controle sobre expressão gênica é tudo uma questão de estrutura: quais regiões são embaladas e inacessíveis, que são acessíveis. Outros processos também podem ter seus efeitos na estrutura native do DNA, no entanto. Algumas das formas estruturais resultantes podem ser problemáticas e podem ser consideradas danos ou disfunção ou um efeito colateral indesejado desses processos que operam no DNA. Tudo isso é bastante bem descrito pela comunidade científica, com uma nomenclatura estabelecida para diferentes características estruturais.
Nesse contexto, um R-Loop é uma estrutura em que um comprimento de DNA nuclear de fita dupla tem um RNA Sequência continuou a ela, talvez a conseqüência de um fracasso de transcriçãoo primeiro passo da expressão gênica. No artigo de acesso aberto de hoje, os pesquisadores fornecem evidências para os loops R para resultar em vazamento de fragmentos de DNA nuclear do núcleo no Citosol. Isso desencadeia a sinalização inflamatória através do CGAS/Sting sistema que evoluiu para detectar inadequadamente localizado ácidos nucleicoscomo o pertencente a vírus e bactérias. Infelizmente, formas de dano celular relacionadas ao envelhecimento e à doença resultarão em fragmentos localizados dos ácidos nucleicos da própria célula, gerando uma reação inflamatória desadaptativa por parte do CGAS/Sting que contribui ainda mais para a progressão do envelhecimento e da doença.
Degeneração do disco intervertebral (IVDD) é um contribuinte significativo para o crônico dor lombar e incapacidade em todo o mundo, mas as opções de tratamento eficazes permanecem limitadas. Através da análise integrativa de RNA-seq de célula única Dados de discos intervertebrais (IVDs), descobrimos primeiro que o acúmulo aberrante de R -Loops – um tipo de estrutura de ácido nucleico de fita tripla – pode resultar no citoplasmático acumulação de DNA de fita dupla (dsDNA) e ativar a sinalização CGAS/Sting e induzir senescência celular em núcleo pulposo células (NPCs) durante o IVDD. A restauração do estado do loop R mitigou significativamente a ativação da through CGAS/Sting e senescência do NPC. Além disso, identificamos ERCC5 como um regulador crítico do estado do loop R e senescência celular.
Assim, desenvolvemos uma plataforma de nano-distribuição de NPC (CTP-PEG-Pamam) para entregar Pequeno RNA interferente Para ERCC5 (Si-ERCC5) para a região NP do IVDD. Essa abordagem tem como objetivo modular o estado de loop R anormal e inibir a ativação da sinalização de CGAs/picadas em NPCs para o tratamento com IVDD. O CTP-PEG-PAMAM demonstrou excelente capacidade de direcionamento em relação aos NPCs e tecido NP e alcançado eficaz silenciamento do gene ERCC5 sem causar complicações sistêmicas de órgãos. Ambos in vitro e in vivo Experimentos revelaram que o CTP-PEG-PAMAM-SIERCC5 inibiu significativamente a sinalização de CGAs/Sting ativada por loops R-Aberrant, aliviou a senescência celular e a promoção da célula proliferaçãoassim atrasou o IVDD em um modelo de rato induzido por punção.
Em conclusão, o eixo ERCC5-R-Loop-CGAS/Sting em NPCs representa um alvo terapêutico promissor para atrasar o IVDD, e o complexo CTP-PEG-PAMAM/siRNA projetado tem um grande potencial para aplicação clínica no tratamento de IVDD.
