Quando estimulado continuamente, como ocorre em infecções virais e câncer persistentes, Células T. do sistema imunológico adaptativo tornar-se esgotado. Este estado é caracterizado por uma incapacidade de atacar e matar patógenos e células nocivas. Como em qualquer outro aspecto do sistema imunológicono entanto, a exaustão não é um estado binário bem definido e simples, mas uma categoria ampla que contém muitos subtipos diferentes de células exaustas, graus de exaustão e bioquímicos distintos que contribuem para a exaustão. A bioquímica celular é complicada em todos os níveis.
Os pesquisadores querem encontrar maneiras eficazes de reprogramar as células T para sair da exaustão ou resistir ao início da exaustão. Esse parece possível em princípioe várias demonstrações de tecnologia existe para demonstrar que Pelo menos alguma manipulação de exaustão de células T pode ser realizada. Transformar esses resultados iniciais de pesquisa em terapias úteis é uma questão muito diferente, é claro. Relatório de materiais de pesquisa de hoje sobre uma nova descoberta que pode ajudar a tornar a exaustão menos um problema no câncer e na infecção persistente. Os pesquisadores identificaram GFI1 Como regulador do grau em que a exaustão impede que as células T gerem uma resposta útil a patógenos e células cancerígenas, e os inibidores de GFI1 podem provar ser uma classe útil de medicamento.
As células imunes assassinas destroem células e células cancerígenas infectadas pelo vírus. No entanto, em infecção viral crônica e câncer, as células assassinas geralmente caem em “exaustos” Células T CD8+ que não pode mais a doença de conter. As células T CD8+ exaustas são uma população complexa de subconjuntos compostos por células progenitoras e “efetor-As células “ou” terminalmente exaustas “. As células do tipo efetor ainda mantêm alguma habilidade matadora.
Os pesquisadores usaram camundongos infectados com um vírus crônico para descrever quatro subconjuntos na população, incluindo um LY108+CX3CR1+ subconjunto que expressa baixos níveis de GFI1, enquanto outros subconjuntos estabelecidos têm alto expressão. Esse subconjunto LY108+ CX3CR1+ é transitório e se desenvolve para células exaustas terminais e células do tipo efetor, que mantêm alguma capacidade de matança de tumores. Esse processo depende de baixos níveis de GFI1.
“Considerando que a regulação negativa do fi 1 está associada ao ativo diferenciação de célula T CD8+ progenitoresargumentamos que a inibição transitória e intermitente de GF1 com histona desmetilase específica da lisina pode facilitar a diferenciação dos progenitores para as células LY108+ CX3CR1+ e depois para células do tipo efetor, melhorando assim o controle de infecções crônicas e tumores/”
Durante a infecção crônica e a progressão do tumor, as células T CD8+ perdem suas funções efetoras e se esgotam. Essas células T CD8+ esgotadas são heterogêneas e compostas por progenitores que dão origem a células efetoras ou exageradas terminais. As pistas precisas e mecanismos que direcionam a formação de subconjuntos são incompletos. Aqui, mostramos que Fator de crescimento Independente-1 (GFI1) é regulado dinamicamente em células T CD8+ exaustas.
Durante o crônico Clone LCMV 13 A infecção, um subconjunto Ly108+ CX3CR1+ anteriormente sub descritas, expressa baixos níveis de GFI1, enquanto outros subconjuntos estabelecidos têm alta expressão. Ly108+ cx3cr1+ as células possuem distintas cromatina Perfis e representa um subconjunto transitório que se desenvolve para células do tipo efetor e exageradas terminais, um processo dependente do GFI1. Da mesma forma, o GFI1 em células T CD8+ infiltrantes de tumor é necessário para a formação de células diferenciadas terminalmente e endógeno, bem como anti-CTLA-4Respostas antitumorais induzidas. Tomados em conjunto, o GFI1 é um regulador -chave da formação de subconjuntos de células T CD8+ exaustas.
