Quando pensamos em inflamação em doenças autoimunes, geralmente imaginamos uma reação exagerada imunológica generalizada. Mas, sob o microscópio, algo muito mais organizado aparece geralmente: aglomerados estruturados de células imunes conhecidas como estruturas linfóides ectópicas (ELs), que se assemelham aos linfonodos. Essas formações são uma característica comum em várias condições crônicas, de câncer e doenças cardiovasculares a distúrbios autoimunes, como artrite reumatóide e doença de Sjögren (SJD). Mas o que governa sua formação, persistência e resolução permaneceu em grande parte ilusória.
Nossa jornada para responder a essa pergunta começou com um suspeito surpreendente: lactato.
O mistério da glândula salivar inflamada
A doença de Sjögren, uma condição autoimune sistêmica que afeta principalmente as glândulas salivares e lacrimogêneas, nos ofereceu uma janela de acesso exclusivamente para a formação de ELS. Os pacientes geralmente sofrem pequenas biópsias para os lábios para ajudar no diagnóstico, e essas amostras revelaram impressionantes agrupamentos de células imunes, características do ELS. Ficamos particularmente intrigados com o papel que as células T CD4+, um tipo de célula imune central para a inflamação e a autoimunidade, desempenhou na formação e sustentação dessas estruturas.
Com base em nosso trabalho anterior, mostrando que o lactato influencia a função de células T CD4+ na artrite reumatóide, perguntamos: O lactato também poderia orquestrar a organização desses grupos de células imunes em SJD?
Repensando o lactato: do subproduto ao sinal de biografia
O lactato é tradicionalmente considerado como um produto residual do metabolismo, o que os músculos produzem durante o exercício ou o que se acumula durante a hipóxia. Mas pesquisas recentes, incluindo a nossa, sugerem que o lactato está longe de ser passivo. Modela ativamente o comportamento das células imunes: ditar movimentos, produção de citocinas e até metabolismo celular. Na inflamação crônica, o lactato não está apenas presente, é abundante.
Descobrimos que, nas glândulas salivares inflamadas, as concentrações de lactato poderiam subir para 10-15 mm, muito acima da faixa regular de 1-2 mm. Para investigar ainda mais, usamos uma combinação de modelos de camundongos, biópsias de tecidos humanos, sequenciamento de RNA de célula única e ensaios funcionais. O que descobrimos foi um elo apertado entre Níveis de lactato, arquitetura de células imunes e inflamação.
O transportador que derrubou o equilíbrio
No coração desta história está SLC5A12um transportador de lactato dependente de sódio. Ao contrário de outros transportadores como MCT1 ou MCT4, que são amplamente expressos e transportam lactato com prótons, o SLC5A12 é mais seletivo. Em condições normais, é encontrado principalmente nos rins. Mas no tecido inflamado, particularmente nas células T CD4+ no ELS, ele é dramaticamente regulado.
Observamos que, quando o SLC5A12 foi bloqueado, geneticamente ou com um anticorpo monoclonal (3C7), desenvolvemos (IP: Universidade de Birmingham), o ELS tornou -se menos organizado, agrupamentos de células inflamatórias encolhidos e citocinas -chave como IL-21essential para a ajuda das células B, foram desreguladas. Esses resultados não eram apenas visíveis sob o microscópio; Eles se traduziram em resolução mensurável da inflamação.
Seguindo o sinal
Em uma das partes mais emocionantes do nosso estudo, rastreamos como o lactato impactou a maquinaria interna das células T. Usando matrizes de acetilação de proteínas, descobrimos que a exposição ao lactato alterou a expressão e a modificação de centenas de proteínas. Uma by way of particularmente importante que surgiu foi o eixo STAT-IL21, uma cascata de sinalização envolvida na manutenção dos centros germinais dentro do ELS.
Este foi um momento de lâmpada. Ajudou a explicar por que a IL-21, uma citocina central para a cooperação e a autoimunidade das células TB, foi elevada no SJD e como sua produção foi metabolicamente controlada pela captação de lactato através do SLC5A12.
Do banco ao lado da cama: possíveis implicações terapêuticas
Um dos principais desafios no tratamento de doenças autoimunes é a precisão, como acalmar a inflamação prejudicial sem enfraquecer as defesas imunológicas gerais do corpo. Muitas terapias atuais, como imunossupressores sistêmicos ou biológicos direcionados às células TNF ou B, oferecem amplo alívio, mas apresentam um risco significativo de efeitos colaterais, incluindo maior suscetibilidade a infecções.
O que nos excita sobre segmentar SLC5A12 é o seu Expressão específica do tecido. Ao contrário de muitos receptores imunes ou vias metabólicas que estão ativas em todo o corpo, o SLC5A12 é praticamente silencioso em tecidos periféricos saudáveis. Sua expressão é acentuadamente regulada apenas em tecidos inflamadose ainda mais seletivamente em subconjuntos de células imunológicas específicascomo células T CD4+ e células B, dentro desses pontos de acesso inflamatórios. Isso o torna um splendid alvo de precisãopermitindo -nos modular a atividade imunológica native enquanto poupava imunidade sistêmica.
Nossas descobertas abrem a possibilidade de que Bloqueio SLC5A12 poderia servir como um nova terapia de ponto de verificação metabólica Na autoimunidade, análoga, de certa forma, aos inibidores do ponto de verificação no câncer. Mas, diferentemente do bloqueio de PD-1 ou CTLA-4, que aumenta as respostas imunes, o direcionamento do SLC5A12 pode recalibrar ou resolver circuitos imunológicos desregulados que sustentam a inflamação crônica.
Além da doença de Sjögren, essa estratégia pode ser estendida a outras condições em que as estruturas linfóides ectópicas desempenham um papel, como artrite reumatóide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico e até rejeição crônica de transplantes. Em cada caso, células imunes metabolicamente ativas nos tecidos inflamados podem depender da sinalização de lactato para persistir e organizar. Bloquear esse sinal pode atrapalhar nichos imunes patológicos sem suprimir amplamente a defesa do hospedeiro.
Também há interesse crescente em segmentar Metabolismo do tecido como um eixo terapêutico por si só. Assim como agora reconhecemos o microbioma intestinal ou microambiente estromal como reguladores críticos da doença, estamos começando a apreciar que o contexto metabólico é importante. Transportadores moduladores como SLC5A12 pode se tornar parte de uma nova classe de terapias, “Metabo-imunomoduladores”projetado para mudar as condições bioquímicas locais que ditam o destino e a função das células imunes.
Obviamente, permanecem as perguntas: quão duráveis são os efeitos do bloqueio SLC5A12? Poderia ser usado em combinação com os biológicos atuais ou medicamentos imunológicos? Que outros tipos de células podem ser afetados em diferentes contextos de doenças? Estas são avenidas que estamos explorando ativamente.
As histórias não contadas por trás da ciência
A ciência, é claro, não acontece no vácuo. Houve momentos de incerteza – se o papel do lactato period causal ou meramente correlativo, se o SLC5A12 period apenas um marcador ou um mediador. Foram necessários vários modelos, muitos experimentos fracassados e uma equipe interdisciplinar para juntar esse quebra -cabeça.
Olhando para o futuro
Nosso trabalho abre a porta para um novo conceito: Pontos de verificação imune metabólicos. Assim como os inibidores do ponto de verificação revolucionaram a terapia do câncer, liberando os freios nas células T, acreditamos que direcionar reguladores metabólicos como o SLC5A12 poderiam recalibrar as respostas imunes na doença auto -imune.
Ainda há muito a explorar. Mecanismos semelhantes governam a formação de ELs em outras doenças como lúpus ou esclerose múltipla? A SLC5A12 poderia inibir sinergizar com os tratamentos existentes? E quais são as consequências a longo prazo da alteração da sinalização metabólica em células imunes?
Essas são perguntas que estamos ansiosos para perseguir. Mas, por enquanto, esperamos que este estudo ajude a reformular ainda mais o lactato não como combustível descartado, mas como um condutor crítico na sinfonia da organização imune.
