Os cientistas da UC São Francisco e dos Institutos de Gladstone identificaram medicamentos contra o câncer que prometem reverter as mudanças que ocorrem no cérebro durante a de Alzheimer, potencialmente desacelerando ou mesmo reverter seus sintomas.
O estudo analisou primeiro como a doença de Alzheimer alterou a expressão gênica em células únicas no cérebro humano. Em seguida, os pesquisadores procuraram medicamentos existentes que já foram aprovados pela Meals and Drug Administration (FDA) e causam as mudanças opostas à expressão gênica.
Eles estavam procurando especificamente para medicamentos que reverteriam as mudanças na expressão gênica nos neurônios e em outros tipos de células cerebrais chamadas glia, todas danificadas ou alteradas na doença de Alzheimer.
Em seguida, os pesquisadores analisaram milhões de registros médicos eletrônicos para mostrar que os pacientes que tomaram alguns desses medicamentos como parte de seu tratamento para outras condições tiveram menos probabilidade de obter a doença de Alzheimer.
Quando eles testaram uma combinação dos dois principais medicamentos – ambos medicamentos para câncer – em um modelo de rato de Alzheimer, reduziu a degeneração cerebral nos camundongos e até restaurou sua capacidade de se lembrar.
“A doença de Alzheimer vem com mudanças complexas no cérebro, o que tornou difícil estudar e tratar, mas nossas ferramentas computacionais abriram a possibilidade de enfrentar diretamente a complexidade”, disse Marina Sirota, PhD, diretora interina do Instituto de Ciências da Saúde da UCSF Bakar. “Estamos empolgados com o fato de nossa abordagem computacional nos levar a uma terapia combinada em potencial para a Alzheimer baseada nos medicamentos aprovados pela FDA existentes”.
As descobertas apareceram em Célula em 21 de julho. A pesquisa foi financiada em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde e pela Nationwide Science Basis.
Huge information de pacientes e células aponta para a nova terapia de Alzheimer
A doença de Alzheimer afeta 7 milhões de pessoas nos EUA e causa um declínio implacável na cognição, aprendizado e memória. No entanto, décadas de pesquisa produziram apenas dois medicamentos aprovados pela FDA, nenhum dos quais pode diminuir significativamente esse declínio.
“Alzheimer é provavelmente o resultado de inúmeras alterações em muitos genes e proteínas que, juntos, interrompem a saúde do cérebro”, disse Yadong Huang, MD, PhD, investigador sênior e diretor do Centro de Avanço Translacional em Gladstone, professor de neurologia e patologia da UCSF e co-senão autor do papel. “Isso torna muito desafiador para o desenvolvimento de medicamentos – que tradicionalmente produz um medicamento para um único gene ou proteína que impulsiona a doença”.
A equipe obteve dados publicamente disponíveis de três estudos do cérebro de Alzheimer que mediram a expressão de genes de célula única em células cerebrais de doadores falecidos com ou sem a doença de Alzheimer. Eles usaram esses dados para produzir assinaturas de expressão gênica para a doença de Alzheimer em neurônios e glia.
Os pesquisadores compararam essas assinaturas com as encontradas no mapa de conectividade, um banco de dados de resultados do teste dos efeitos de milhares de medicamentos na expressão gênica nas células humanas.
Dos 1.300 medicamentos, 86 reverteram a assinatura da expressão do gene da doença de Alzheimer em um tipo de célula e 25 reverteu a assinatura em vários tipos de células no cérebro. Mas apenas 10 já haviam sido aprovados pelo FDA para uso em humanos.
Por meio de registros alojados no UC Well being Knowledge Warehouse, que inclui informações de saúde anonimizadas sobre 1,4 milhão de pessoas com mais de 65 anos, o grupo descobriu que vários desses medicamentos pareciam ter reduzido o risco de desenvolver a doença de Alzheimer ao longo do tempo.
“Graças a todas essas fontes de dados existentes, passamos de 1.300 medicamentos, para 86, para 10, para apenas 5”, disse Yaqiao Li, PhD, ex -estudante de pós -graduação da UCSF no laboratório de Sirota que agora é estudioso de pós -doutorado no laboratório de Huang em Gladstone e o autor principal do artigo. “Em specific, os dados ricos coletados por todos os centros de saúde da UC nos apontaram diretamente para os medicamentos mais promissores. É como um ensaio clínico simulado”.
Uma terapia combinada preparada para o horário nobre
Li, Huang e Sirota escolheram 2 drogas de câncer entre os 5 principais candidatos a drogas para testes de laboratório. Eles previram um medicamento, letrozol, remediariam os Alzheimer nos neurônios; E outro, Irinotecano, ajudaria a Glia. O letrozol é geralmente usado para tratar o câncer de mama; O irinotecano é geralmente usado para tratar o câncer de cólon e pulmão.
A equipe usou um modelo de rato da doença agressiva de Alzheimer com múltiplas mutações relacionadas à doença. À medida que os ratos envelheciam, surgiram os sintomas de Alzheimer e foram tratados com um ou ambos os medicamentos.
A combinação dos dois medicamentos contra o câncer reverteu vários aspectos de Alzheimer no modelo animal. Desfote as assinaturas de expressão gênica em neurônios e glia que surgiram à medida que a doença progredia. Reduziu a formação de aglomerados tóxicos de proteínas e degeneração cerebral. E, mais importante, restaurou a memória.
“É tão emocionante ver a validação dos dados computacionais em um modelo de mouse de Alzheimer amplamente utilizado”, disse Huang. Ele espera que a pesquisa avançando em breve para um ensaio clínico para que a equipe possa testar diretamente a terapia combinada nos pacientes de Alzheimer.
“Se fontes de dados completamente independentes, como dados de expressão de células únicas e registros clínicos, nos guiam para as mesmas vias e os mesmos medicamentos e, em seguida, resolva o Alzheimer em um modelo genético, talvez estejam em algo”, disse Sirota. “Esperamos que isso possa ser traduzido rapidamente em uma solução actual para milhões de pacientes com Alzheimer”.
Autores: Outros autores da UCSF são Carlota Pereda Serras, MS, Jessica Blumenfeld, Xinyu Tang, PhD, Antara Rao, PhD, Sarah Woldemariam, PhD, Alice Tang, PhD, Tomiko Oskotsky, MD e Michael Jeizer, PhD. Outros autores de Institutos de Gladstone são Min Xie, PhD, Yanxia Hao, Elise Deng, You Younger Chun, Julia Holtzman, Alice An, Web optimization Yeon Yoon, MBA, Alex Zhang, Jeffrey Simms, Ma e Iris Lo.
Financiamento: Este estudo foi apoiado pelo Instituto Nacional de Envelhecimento (R01AG060393, R01AG057683, RF1AG076647, R01AG078164 e P01AG073082), The Nationwide Science Basis (2034836) e e o Dolby Household Fund.
