Os livros didáticos geralmente retratam proteínas em uma conformação, mas a vida actual, como sempre, é muito mais confusa. Embora algumas proteínas tenham estruturas estáveis e imutáveis, muitas outras têm regiões intrinsecamente desordenadas ou áreas onde a estrutura é instável e, portanto, sujeita a alteração. Algumas proteínas inteiras também são desordenadas, não apenas certas regiões. Essas proteínas proteanas compõem uma grande faixa do proteoma humano –Uma pré-impressão em 2024, que não foi revisada por pares, mostrou que quase 60% do proteoma humano tinham pelo menos uma região intrinsecamente desordenada.
Se alguém deseja projetar uma molécula pequena para atingir uma proteína estável, a tarefa geralmente é encontrar uma bolsa na estrutura onde a molécula pode pousar. Mas drogar uma proteína que tem regiões desordenadas é muito mais difícil porque o alvo está em movimento ou inexistente.
Essas proteínas podem ter muitas conformações para os pesquisadores acompanharem, diz Kejia Wu, pesquisadora de pós -doutorado que trabalha com David Baker no Instituto de Design de Proteínas da Universidade de Washington. “Não temos métodos experimentais confiáveis para caracterizar todas as suas possíveis conformações”.
Agora, com dois sistemas baseados em inteligência synthetic, os pesquisadores podem atingir essas proteínas desordenadas. Em um pré -impressão Em Biorxiv, publicado sem revisão por pares, Wu e colegas descrevem uma abordagem profunda baseada em aprendizado com o Baker Lab Programa de RFDiffusion. Os pesquisadores alimentam o programa uma sequência de aminoácidos que a equipe deseja atingir – não o – e o programa projeta um aglutinante que também é flexível. Quando reunidos, esse fichário flexível e a proteína -alvo fazem um pouco de dança enquanto encontram uma maneira estável de se unir. Essa abordagem tem o benefício de não tentar definir uma conformação em constante mudança, porque a sequência de aminoácidos permanece a mesma, independentemente da forma que a proteína faz.
Esse método “funciona bem para casos em que a proteína desordenada pode adotar alguma conformação hélice ou fita ou uma mistura de ambos”, diz Baker. Por exemplo, o aglutinante e o alvo podem adotar conformações semelhantes às encontradas entre proteínas que não são intrinsecamente desordenadas.
UM artigo publicado recentemente em Ciência Do mesmo grupo, baseia -se nessa idéia com uma técnica chamada “logotipos” que pode intervir quando a rfdiffusion pode lutar (2025, doi: 10.1126/science.adr8063). Os logotipos adotam uma abordagem um tanto contrária: em vez de encontrar uma pequena molécula para caber no bolso de uma proteína em constante mudança, os ligantes que essa técnica cria são seus próprios bolsos nos quais o alvo se encaixa. Essa técnica, diz Baker: “funciona melhor para os casos em que a sequência que você está tentando segmentar realmente não quer estar em um fio ou hélice”. Nessas situações, “modelar e tratá -lo como uma cadeia estendida sempre funcionará”.
Como essas proteínas desordenadas são tão comuns, ser capaz de atingir -as abre a capacidade de direcionar muito mais proteínas do que antes possível, como proteínas envolvidas no câncer e regulação genética. A WU destaca as doenças neurodegenerativas como uma área em que esses ligantes envolventes podem brilhar.
“Os seres humanos estão vivendo mais na sociedade moderna e sofrendo mais de doenças neurodegenerativas”, diz ela. Por exemplo, a tau proteína intrinsecamente desordenada tem sido implicada na doença de Alzheimer, e esses ligantes podem atrapalhar sua agregação prejudicial.
