A ativação do ‘sistema de complemento’ ajuda a desencadear o resultado perigoso da doença falciforme

Entre as pessoas com doença falciforme – um transtorno sanguíneo herdado – a síndrome torácica aguda (SCA) é a principal causa de morte. A condição é o resultado de os glóbulos vermelhos se tornarem rígidos, pegajosos e em forma de foice e entupindo pequenas artérias e veias nos pulmões, bloqueando assim o fluxo de sangue e oxigênio no órgão. As vias aéreas ficam inflamadas e os pacientes experimentam dor no peito grave e dificuldade em respirar. “É como ter pneumonia”, diz Sean Stowell, médico-cientista da Brigham e Hospital Ladies’s Hospital em Boston.

O tratamento para SCA é tipicamente favorável e envolve o gerenciamento da dor, o suporte respiratório e a terapia de transfusão. Nas últimas décadas, os pesquisadores têm trabalhado para entender melhor os mecanismos subjacentes que levam ao início e progressão da SCA para desenvolver tratamentos direcionados.

Agora, em um novo estudo publicado em 16 de julho em Ciência Medicina Translacional (Doi: 10.1126/scitranslmed.adl4922), Stowell e colegas demonstrar como o sistema de complemento– Um grupo de proteínas que fazem parte da defesa do sistema imunológico inato contra patógenos e contribuem para iniciar uma resposta inflamatória contra lesões e infecções – impulsiona a ACS.

Estudos anteriores mostraram que a rápida quebra dos glóbulos vermelhos do sopro resulta na liberação de heme-uma molécula contendo ferro na hemoglobina-na corrente sanguínea. Essa quebra pode ativar o sistema de complemento. Uma série de proteínas no sistema, numerada C1 a C9, é ativada sequencialmente e passa por divisão para formar fragmentos, como C3a e C3b ou C5a e C5b. Os cientistas suspeitaram que níveis elevados desses tipos de fragmentos possam estar contribuindo para complicações graves e dolorosas da doença das células falciformes.

Para entender o envolvimento do sistema de complemento na ACS, Stowell e sua equipe avaliaram o sangue de 27 pacientes com doença falciforme que sofrem de SCA para sinais de ativação do complemento. A equipe de pesquisa encontrou níveis elevados de fragmentos de complemento, incluindo C3A e C5A, durante o SCA em comparação com 4-8 semanas após a alta dos pacientes do hospital. Eles também encontraram níveis diminuídos de hemoglobina durante o SCA.

Da mesma forma, em camundongos com doença falciforme que recebeu injeções de heme, os pesquisadores tiveram aumento da ativação do complemento, reduziu os níveis de hemoglobina e SCA em comparação com animais de controle.

Para entender se a ativação do sistema de complemento sozinha poderia desencadear ACS, os pesquisadores injetaram modelos de camundongos falcifícios-células com uma proteína de ativação de complemento não tóxico do veneno de cobra que é usado para ignorar o heme. Stowell e sua equipe observaram a ativação do complemento nos ratos modelo e controle, mas apenas o grupo modelo enfrentou um risco maior de desenvolver SCA e morrer.

As células falciformes são particularmente vulneráveis à ruptura quando o sistema de complemento é ativado, diz Stowell. A ruptura libera Heme, que ativa ainda mais o sistema de complemento e causa mais ruptura. “Então tudo vai mal”, acrescenta Stowell.

Como prova de conceito, a equipe de pesquisa direcionou o sistema de complemento, bloqueando a proteína C5 para ver se isso protegeria ratos com doença falciforme da SCA. Inibindo a função pulmonar melhorada do C5 e reduziu a mortalidade causada por ACS nesses roedores.

Stowell acha que direcionar proteínas a montante de C5 e, portanto, mais perto de onde a ativação do complemento começa pode ser mais eficaz. “Mas então você meio que bloqueia qualquer capacidade de complemento de ser útil em termos de combate a infecções”, diz ele.

E enquanto Stowell e seus colegas sugerem que o sistema de complemento pode desempenhar um papel mais central na condução do ACS do que o postulado anteriormente, eles reconhecem que não é o único mecanismo envolvido. Os cientistas identificaram outros caminhos, mas Stowell acha que o sistema de complemento potencialmente desempenha um papel mais dominante.

Karina Yazdanbakhsh, diretora de pesquisa da New York Blood Heart Enterprises, especializada em medicina de transfusão e não estava envolvida na pesquisa, diz que as descobertas do artigo são extremamente emocionantes. Ela espera que estudos futuros comparem diferentes inibidores do complemento e avaliem o desempenho deles contra medicamentos que têm como alvo outras vias que mostram ser relevantes para a ACS.

Stowell e seus colegas estão atualmente conduzindo pesquisas em ratos para avaliar a parte mais eficaz do sistema de complemento para alvo de proteger melhor os animais do desenvolvimento de SCA. Esse trabalho integral pode ajudar a informar possíveis ensaios clínicos em humanos.