&bala; Física 18, 137
Nem todos os genes respondem da mesma maneira à regulação pela mesma molécula – uma propriedade que pode permitir que as células produza respostas genéticas complexas.
Os genes nas células vivas podem se tornar ativos ou podem ser suprimidas em resposta a estímulos ambientais, como calor ou disponibilidade de nutrientes. Para as bactérias, essa regulação de genes geralmente parece ser um simples “interruptor on-off” controlado por proteínas reguladoras chamadas fatores de transcrição (TFs). Mas os pesquisadores descobriram agora que genes diferentes podem responder de maneira diferente ao mesmo estímulo, mesmo que sejam regulados pelo mesmo TF (1). A equipe ativou genes envolvidos no reparo do DNA e observou variações gene-gene em seus padrões de produção de proteínas. Tais diferenças podem ter sido exploradas pela evolução para alcançar respostas complexas com relativamente poucos componentes moleculares, sugerem os pesquisadores.
No cenário típico, um TF se liga a uma região do chamado promotor, uma sequência de DNA ao lado de um gene. Se o TF é o tipo que bloqueia a expressão do gene, impede a ligação da RNA polimerase da enzima e, assim, iniciar o processo de produção da proteína que o gene codifica. Devido a flutuações térmicas (ruído), o TF pode desponcrar espontaneamente, permitindo que a expressão gênica prossiga até que se reencontre. A taxa de ligação a TF depende de sua concentração; portanto, as flutuações na concentração causarão alterações na expressão gênica.
Exatamente como esse ruído na concentração de TF se propaga ao ruído na expressão gênica, no entanto, não ficou claro. Para explorar a questão, o biofísico Erik Van Nimwegen e colegas de trabalho da Universidade de Basileia, na Suíça, estudou como as células individuais da bactéria Escherichia coli respondeu a mudanças nas concentrações de um TF chamado lexa. Este TF regula vários genes envolvidos no reparo do DNA, suprimindo sua expressão. Se o dano ao DNA for induzido, por exemplo, por radiação ultravioleta ou agentes químicos, uma sequência de eventos faz com que Lexa se desfeita, diminuindo sua concentração para que os genes sejam expressos. Quando o DNA é reparado, a concentração de Lexa se eleva novamente e referente a seus promotores e reprime os genes.
Os pesquisadores projetaram geneticamente vários genes -alvo da Lexa, fazendo com que os genes produza proteínas com proteína fluorescente verde. Esse truque padrão permitiu à equipe monitorar os níveis de expressão gênica medindo a fluorescência. Nos experimentos, os pesquisadores induziram danos ao DNA usando o antibiótico ciprofloxacina e depois rastrearam as alterações na fluorescência ao longo do tempo em células individuais.
O comportamento das células period consideravelmente mais complexo do que os pesquisadores esperavam. A expressão gênica ocorreu em rajadas, produzindo picos acentuados na intensidade da fluorescência. As durações e amplitudes típicas dessas explosões diferiram de células para células e de gene para gene na mesma célula, mesmo que cada célula tenha sido tratada com a mesma quantidade de antibiótico.
Os resultados acabaram levando Van Nimwegen e colegas a abandonar uma suposição comum. Foi amplamente assumido que os TFs como Lexa se ligam e desbaste rapidamente em relação à escala de tempo de qualquer flutuação de concentração, de modo que a expressão gênica responda quase instantaneamente a quaisquer alterações de concentração de TF (2Assim, 3).
Mas os pesquisadores só poderiam explicar seus resultados assumindo que as escalas de tempo para os dois processos são comparáveis. Ter escalas de tempo semelhantes leva a uma interação complexa entre a ligação de TF e a concentração de TF. Em essência, diz Van Nimwegen, quanto mais fortemente Lexa se liga a um promotor, mais uma queda na concentração de Lexa precisa durar para ser “notada” e refletida em uma mudança na expressão gênica. Os pontos fortes de ligação são diferentes para promotores de genes diferentes, portanto os efeitos das flutuações de concentração também diferem entre os genes.
As descobertas dão suporte ao trabalho anterior da equipe, sugerindo que o ruído em escala molecular, em vez de ser um incômodo para a regulação de genes, pode realmente ser explorada por bactérias (4). “Devido à natureza não -quilíbrio da regulamentação, os locais de ligação ao TF de forças diferentes levam a diferentes respostas dinâmicas dos promotores ao mesmo sinal”, diz Van Nimwegen. “E é inevitável que a seleção pure agirá sobre isso.” Por exemplo, alguns dos genes -alvo da Lexa apenas ativam os eventos de danos ao DNA que levam muito tempo para reparar. O novo trabalho mostra como essas respostas diferentes podem surgir.
OFER BIHAM, um físico estatístico que estuda redes de genes da Universidade Hebraica de Jerusalém, chama o trabalho de “altamente impressionante, cuidadoso e importante”. Ele acrescenta que os resultados podem muito bem se aplicar a muitos outros fatores de transcrição e seus alvos. Um próximo passo emocionante seria explorar se e como as células poderiam explorar essas consequências de sinais barulhentos que impulsionam a expressão de genes, diz ele.
–Filip Ball
Philip Ball é um escritor de ciências freelancer em Londres. Seu último livro é Como a vida funciona (Picador, 2024).
Referências
- L. Galbusera et al.“As flutuações rápidas do fator de transcrição conduzem a dinâmica regulatória do gene não equilíbrio em bactérias”. Vida prx 3033006 (2025).
- NE Buchler et al.“Em esquemas de lógica de transcrição combinatória”. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 1005136 (2003).
- R. Phillips, “Napoleão está em equilíbrio”. Annu. Rev. Condens. Matéria Phys. 685 (2015).
- L. Wolf et al.“O ruído da expressão facilita a evolução da regulação de genes”. eLife 4E05856 (2015).
