Microglia senescente eleva a destruição de sinapses a um nível patológico – luta contra o envelhecimento!

O neurônios do cérebro formam -se as redes complexas, mudando de conexões sinápticas. As sinapses são constantemente criadas e destruídas em regiões importantes para a memória e o aprendizado e apoiando as populações de células da ajuda cerebral nesse processo. Microglia, por exemplo, são imune inato células do sistema nervoso centralanálogo a Macrófagos em outros lugares do corpo. Ingere e destruir sinapses indesejadas é uma das tarefas realizadas por essa população de células. Nos últimos anos, os pesquisadores se concentraram na disfunção na microglia como uma importante contribuição para a patologia no inflamatório Condições neurodegenerativas. A microglia se torna mais inflamatória, muda seu comportamento de outras maneiras, e uma fração dessas células se torna senescente. As células senescentes deixam de replicar, alterar ainda mais seu comportamento e gerar uma mistura potente de sinalização pró-inflamatória e pró-crescimento.

No artigo de acesso aberto de hoje, os pesquisadores investigam como a microglia senescente pode contribuir para as patologias conhecidas observadas nas condições neurodegenerativas inflamatórias. Os cientistas demonstram em camundongos que a presença de microglia senescente causa um ritmo aumentado de destruição de sinapses. Alguma destruição é necessária para ajustar as redes neurais, mas muita destruição causa disfunção cognitiva, uma característica de resultado da inflamação cerebral. É possível limpar a microglia em geral, usando Inibidores do CSF1Rou destruir seletivamente apenas células senescentes no cérebro usando parte da primeira geração senolíticos – o Dasatinibe e quercetina Combinação passa o barreira hematoencefálica. Essa abordagem do tratamento provavelmente será benéfica, mas o progresso em direção ao uso clínico nesse contexto é lento.

A Microglia senescente media a disfunção cognitiva induzida por neuroinflamação por eliminação seletiva de sinapses excitatórias no Hippocampal CA1

Microglia mediada Neuroinflamação Foi demonstrado que exerce um efeito importante na progressão de um número crescente de distúrbios neurodegenerativos. A exposição prolongada a estímulos prejudiciais leva a um estado de ativação progressiva e características relacionadas ao envelhecimento na microglia (também denominada microglia senescente). No entanto, os mecanismos pelos quais a microglia senescente contribuem para a disfunção cognitiva induzida por neuroinflamação ainda precisa ser elucidada.

Aqui, desenvolvemos um modelo de mouse de neuroinflamação induzida por Lipopolissacarídeos a 0,5 mg/kg por 7 dias consecutivos. Para avaliar a função cognitiva, C57BL/6J Os ratos foram empregados e submetidos a uma série de avaliações comportamentais, incluindo o campo aberto, o labirinto Y e novos testes de reconhecimento de objetos. Emprego Sequenciamento de RNA de célula única Tecnologia, nós mergulhamos no diferencial expressões de RNA dentro da microglia. Além disso, investigar alterações anatômicas e fisiológicas de neurônios piramidaisnós utilizamos Coloração de Golgi e Gravações de patch-clamp de células inteirasrespectivamente. Validação de nossos resultados em expressão de proteínas foi realizado usando Western blotting e imunofluorescência.

Identificamos especificamente microglia senescente com uma alta expressão de p16ink4a e observou que a microglia no Região do CA1 do hipocampo do modelo exibiu assinaturas de elevadas Fagocitose e senescência. Um senolítico por ABT-737 O tratamento aliviou a produção de fenótipos secretores associados à senescência, o acúmulo de microglia senescente e a hiperfagocitose microglial de sinapses excitatórias Após as exposições do LPS. Este tratamento também restaurou a sináptica excitatória reduzida transmissãoprejudicado potenciação a longo prazoe função cognitiva no modelo. Esses resultados indicam que a redução da microglia senescente pode servir potencialmente como uma abordagem terapêutica para prevenir a disfunção cognitiva relacionada à neuroinflamação.