Colocar os freios em uma enzima pode resgatar os neurônios que estão morrendo devido a um tipo de doença de Parkinson causada por uma única mutação genética, de acordo com um novo estudo liderado por medicina de Stanford realizado em camundongos.
A mutação genética faz com que uma enzima chamada quinase 2, rica em leucina, ou LRRK2, seja hiperativa. Muita atividade da enzima LRRK2 altera a estrutura das células cerebrais de uma maneira que perturba a comunicação essential entre os neurônios que fazem do neurotransmissor dopamina e células no estriado, uma região profundamente no cérebro que faz parte do sistema de dopamina e está envolvido em movimento, motivação e decisão.
“As descobertas deste estudo sugerem que a inibição da enzima LRRK2 pode estabilizar a progressão dos sintomas se os pacientes puderem ser identificados com antecedência suficiente”, disse Suzanne Pfeffer, PhD, professora de Merner Emma Pfeiffer em Ciências Médicas e Professor de Bioquímica. Os pesquisadores podem mitigar o LRRK2 hiperativo usando o inibidor de MLI-2 LRRK2 quinase, uma molécula que se liga à enzima e diminui sua atividade.
Pfeffer acrescentou que, como a mutação genética não é a única maneira de acabar com a enzima hiperativa LRRK2, o tratamento inibidor pode ajudar com outros tipos de doença de Parkinson ou mesmo outras doenças neurodegenerativas.
Pfeffer é o autor sênior do estudo publicado em Sinalização científica Em 1º de julho. Ebsy Jaimon, PhD, um estudioso de pós -doutorado em bioquímica, é o principal autor. O trabalho faz parte de uma colaboração de longa knowledge com Dario Alessi, PhD, na Universidade de Dundee, na Escócia.
Antenas celulares
Cerca de 25% dos casos de doença de Parkinson são causados por mutações genéticas, e a mutação genética única que torna a enzima LRRK2 muito ativa é uma das mais comuns. Uma enzima LRRK2 hiperativa faz com que as células percam seus cílios primários, um apêndice celular que age como uma antena, enviando e recebendo mensagens químicas. Uma célula que perdeu seus cílios primários é como o seu telefone celular quando a rede está baixa – nenhuma mensagem é enviada ou é enviada.
Em um cérebro saudável, muitas mensagens são enviadas entre os neurônios da dopamina em uma região do cérebro chamada Nigra Substantia e o estriado. Essas “conversas” celulares são possíveis porque os axônios dos neurônios da dopamina, que são extensões tubulares que saem do corpo celular, chegam ao estriado para se comunicar com neurônios e glia, células que suportam a função neuronal.
Uma comunicação importante que é interrompida por muita atividade da enzima LRRK2 ocorre quando os neurônios da dopamina são estressados e liberam um sinal no estriado chamado Sonic Hedgehog (nomeado após o caractere de desenho animado). Em um cérebro saudável, causa certos neurônios e astrócitos, um tipo de célula de suporte glial, no estriado para produzir proteínas chamadas fatores neuroprotetores. Como o nome sugere, essas proteínas ajudam a proteger outras células da morte. Quando há muita atividade da enzima LRRK2, muitas das células estriatais perdem seus cílios primários – e sua capacidade de receber o sinal dos neurônios da dopamina. Essa interrupção na sinalização do ouriço sonoro significa que os fatores neuroprotetores necessários não são produzidos.
“Muitos tipos de processos necessários para que as células sobrevivam são regulados através de cílios que enviam e recebem sinais.
Cilias restauradas foram inesperadas
O objetivo do estudo foi testar se o inibidor da MLI-2 LRRK2 quinase reverteu os efeitos de muita atividade da enzima LRRK2. Como os neurônios e a glia que foram examinados neste estudo foram totalmente maduros e não se reproduzem mais através da divisão celular, os pesquisadores não tiveram certeza se os cílios poderiam regenear. Trabalhando com camundongos com a mutação genética que causa LRRK2 hiperativa e sintomas consistentes com a doença de Parkinson precoce, os cientistas tentaram primeiro alimentar os ratos o inibidor por duas semanas. Não houve alterações detectadas na estrutura cerebral, sinalização ou viabilidade dos neurônios da dopamina.
Resultados recentes sobre neurônios envolvidos na regulação dos ritmos circadianos ou ciclos de vigília do sono inspiraram os pesquisadores a tentar novamente. Os cílios primários nessas células – que também não estavam mais dividindo – cresciam e encolhiam a cada 12 horas.
“As descobertas de que outras células não divididas cultivam cílios nos fizeram perceber que period teoricamente possível que o inibidor trabalhasse”, disse Pfeffer.
A equipe decidiu ver o que aconteceu depois que os ratos com enzima LRRK2 hiperativa consumiram o inibidor por um longo período de tempo; Pfeffer descreveu os resultados como “surpreendentes”.
Após três meses comendo o inibidor, a porcentagem de neurônios estriatais e glia normalmente afetados pela enzima LRRK2 hiperativa que apresentava cílios primários em camundongos com a mutação genética period indistinguível daquela em camundongos sem a mutação genética. Da mesma maneira que se desloca de uma área com serviço de células irregulares para uma com bom serviço restaura nossa capacidade de enviar e receber mensagens de texto, o aumento da comunicação primária restaurou os cílios entre os neurônios da dopamina e o estriado.
Os neurônios estriatais e a glia estavam novamente secretando fatores neuroprotetores em resposta à sinalização do ouriço dos neurônios da dopamina nas mesmas quantidades que o cérebro de camundongos sem a mutação genética. A sinalização do ouriço dos neurônios da dopamina diminuiu, sugerindo que estavam sob menos estresse. E, os indicadores da densidade das terminações do nervo dopamina no estriado dobraram, sugerindo uma recuperação inicial para os neurônios que estavam no processo de morrer.
“Esses achados sugerem que pode ser possível melhorar, não apenas se estabilizar, a condição de pacientes com doença de Parkinson”, disse Pfeffer.
Os primeiros sintomas da doença de Parkinson começam cerca de 15 anos antes de alguém perceber um tremor. Normalmente, esses sintomas são uma perda de olfato, constipação e um distúrbio do sono no qual as pessoas agem seus sonhos enquanto ainda dormem, de acordo com Pfeffer. Ela disse que a esperança é que as pessoas que tenham a mutação genética do LRRK2 possam iniciar um tratamento que inibe a enzima o mais cedo possível.
O próximo passo para a equipe de pesquisa é testar se outras formas da doença de Parkinson que não estão associadas à mutação genética do LRRK2 podem se beneficiar desse tipo de tratamento.
“Estamos muito empolgados com essas descobertas. Eles sugerem que essa abordagem tem uma grande promessa de ajudar os pacientes em termos de restaurar a atividade neuronal nesse circuito cerebral”, disse Pfeffer. “Existem vários ensaios clínicos inibidores de LRRK2 em andamento, e nossa esperança é que essas descobertas em ratos se mantenham verdadeiras para os pacientes no futuro”.
