O inibidor projetado pela IA tem como alvo a enzima-chave para combater a resistência a medicamentos para câncer de próstata

O câncer de próstata é uma das neoplasias mais comuns em homens em todo o mundo. As terapias hormonais direcionadas ao eixo do receptor de androgênio e e receptor terem atrasado significativamente a progressão da doença. No entanto, a resistência a medicamentos permanece inevitável, e novos alvos terapêuticos e estratégias são necessários para superar a resistência ao inibidor da by way of do receptor de andrógeno (ARPI).

Em um estudo publicado no Anais da Academia Nacional de CiênciasA equipe do Dr. Li Zhenfei do Centro de Excelência em Ciência das Células Moleculares (Instituto de Bioquímica e Biologia de Celas de Shanghai) da Academia de Ciências Chinesas (CAS), Dr. Hu Youhong’s Group e Liu Jia’s College, da equipe de ShanGhai, da FULS-1, a equipe do FUDAN-ROUNS-ROUNS-ROUNS-ROUNS-ROUNS-1 possui atividade enzimática superior e propriedades farmacocinéticas favoráveis, fornecendo uma nova estratégia para Tratamento do câncer de próstata e superando a resistência aos ARPIs de segunda geração.

Pesquisas anteriores da equipe do Dr. Li identificaram a enzima metabólica 3βHSD1 como um fator -chave para a progressão do câncer de próstata, que regula o metabolismo do androgênio, progesterona e abiraterona, mediando a resistência ao arpis e também identificou a biochanina a (bCA) como um potente 3hsd1, e também identificou a biochanina A (bCA) como um potente 3hsd1, e também identificou a biochanina A (bCA) como um potente 3hsd1. linhas celularesmodelos de mouse e até pacientes. No entanto, a baixa biodisponibilidade oral da BCA impediu sua tradução clínica.

Neste estudo, os pesquisadores construíram um modelo de estrutura de alta precisão de 3βHSD1, integrando previsões da estrutura da proteína alphafold2, simulações de dinâmica molecular, cálculos químicos quânticos e outras técnicas e revelaram seu mecanismo catalítico exclusivo e características de bolsa de ligação ao substrato.

Através da otimização sistemática da geometria molecular e da distribuição de carga do BCA, os pesquisadores desenvolveram a Heal-116, um inibidor altamente específico com afinidade de ligação aprimorada e melhoria de biodisponibilidade oral por meio de modificações do grupo hidrofílico.

Experimentos in vivo e in vitro mostraram que a atividade de 3βHSD1 suprimiu com potentemente o Heal-116 e inibiu o crescimento de xenoenxertos de câncer de próstata, quando usado sozinho ou em combinação com ARPIs. A especificidade do HEAL-116 também foi avaliada, não mostrando efeitos significativos no transcriptoma e no cinoma.

Este estudo valida a estratégia racional de design de medicamentos racional de inteligência synthetic. Fornece uma nova estratégia para superar câncer de próstata Resistência a medicamentose promove a aplicação clínica da terapia direcionada a 3βHSD1.