O modelo dinâmico captura a flexibilidade do loop no design de medicamentos de vírus suínos

O vírus da síndrome reprodutiva e respiratória porcina (PRRSV) continua a devastar a indústria de suínos globais, mas a base estrutural de como as pequenas moléculas bloqueiam sua entrada nas células hospedeiras permanece incerta. Pesquisadores da Universidade de Tsukuba e Universidade Mahidol desenvolveram um modelo refinado do domínio do receptor PRRSV CD163-SRCR5 usando abordagens computacionais de última geração, oferecendo novas avenidas para o design racional de medicamentos.

Enquanto a descoberta tradicional de medicamentos geralmente se baseia em estruturas cristalinas estáticas, muitas proteínas biologicamente importantes, incluindo o receptor CD163-Srcr5, contêm regiões de loop flexíveis mal capturadas pela cristalografia. Esses loops são críticos para reconhecer ligantes e proteínas viraistornando -os alvos de drogas desafiadores, mas atraentes.

Em seu novo estudo publicado em O Journal of Bodily Chemistry Lettersos pesquisadores usaram Dinâmica molecular (MD) Simulações, encaixe de conjunto e cálculos orbitulares moleculares de fragmento para gerar um modelo estrutural dinâmico e fisiologicamente relevante do domínio CD163-SrcR5.

O modelo refinado de MD, designado P5-343, revelou um novo bolso semelhante a um ritmo não visível no estrutura cristalinapermitindo uma previsão mais precisa da ligação de pequenas moléculas. A equipe conduziu a triagem digital de uma biblioteca composta reaproveitada e identificou a baicalina, um flavonóide com propriedades antivirais conhecidas, como o principal candidato. A baicalina mostrou ligação estável e energia favorável, consistente com relatórios experimentais anteriores.

Essa estrutura de acoplamento de receptor flexível não se limita ao PRRSV. Pode ser amplamente aplicado a outros sistemas terapeuticamente relevantes com regiões intrinsecionadas ou interfaces de ligação dominadas por loop, como proteínas virais, receptores de membrana e complexos de patógenos hospedeiros. Esses achados oferecem uma poderosa solução computacional para a descoberta de medicamentos baseada em estrutura além dos alvos convencionais.