GFI1, um recém -chegado ao reino da exaustão de células T

A estimulação persistente por antígenos virais e tumorais crônicos acionam as células T “exaustas”⁽¹⁾. Embora seja amplamente aceito que essas células T “exaustas” sejam compostas por progenitores auto-renovadores e suas progênies (isto é, células efetoras e esgotadas terminalmente), os mecanismos subjacentes que orquestram esse processo permanecem incompletos de verificação imbecil, que a denúncia e a verificação de fibra imensa e a eficácia da seleção de imagens é uma eficácia incompleta de imitação de impressão, que é uma eficácia imbecil de uma eficácia imbecida de uma eficácia imponente de uma eficácia imbecil de uma efícida imbecil de imitação, a eficácia iminente de uma eficácia imbecil de uma eficácia imbecida de uma eficácia imbecil de uma efício imbecil de impressão Anti-PD-1/L1, pois eles dependem da transição de progenitores para células do tipo efetor para o controle de tumores e virais⁽²⁾.

Independente do fator de crescimento 1 (GFI1) é um repressor transcricional^{(3, 4)}suprimindo genes alvo por meio de recrutamento de histona desacetilases (HDACs), desmetilases (KDMs) e outros complexos modificadores de cromatina. Nós e outros mostramos que o GFI1 orquestramos o desenvolvimento de timócitos^{(4, 5)}; Ausência de GFI1 favorece a formação de CD8 positivo único⁺ T timócitos ⁽⁵⁾ e células T regulatórias que ocorrem naturalmente^{(6, 7)}. Essas descobertas, juntamente com a importância relatada da impressão da cromatina na formação de CD8 exaustos⁺ As células T, nos levam a estudar se o GFI1 poderia atuar como um regulador -chave da exaustão das células T.

Usando modelos de camundongos genéticos com repórter GFI1 ou exclusão específica de GFI1 em células T que foram infectadas com clone-13 crônico LCMV ou desafiadas com modelos de tumores syngeneicos, descobrimos que a expressão de GFI1 é regulada dinamicamente em CD8 exausto⁺ Células T e indispensáveis ​​para a formação de células efetoras e exaustas terminais. Como tal, camundongos portadores de tumor sem GFI1 nas células T não responderam ao anti-CTLA-4, juntamente com a redução acentuada da produção de IFN-G por CD8 intratumoral⁺ Células T. Para lançar luz sobre como o GFI1 mantém a estrutura da cromatina e o transcriptoma no CD8 exausto⁺ As células T, realizamos cromatina acessível à transposase com sequenciamento de alto rendimento (ATAC-seq) e RNA-seq, que revelou uma desregulação proeminente na ausência de GFI1. Estudos mecanicistas com in vivo exclusão de CD4⁺ As células T e camundongos quiméricos apoiaram que a formação mediada por GFI1 de CD8 do tipo efetor⁺ A célula T é um efeito autônomo de células. Curiosamente, também identificamos um subconjunto de subconjunto anteriormente apreciado em LY108 e CX₃CR1 (células positivas duplas (DP)). Essas células DP tinham baixa expressão de GFI1 e possuíam perfis distintos de cromatina, representando um subconjunto transitório a jusante de progenitores que se desenvolvem para células do tipo efetor e exageradas terminais, um processo dependente de GFI1. Investigações futuras devem se concentrar na identificação de fatores que ditam o processo de tomada de decisão nas células DP, ou seja, para se tornar células do tipo efetor ou com exageramento terminal. Esses esforços seriam bastante facilitados pela determinação de locais de ligação direta/parceiros do GFI1, embora nossos esforços iniciais usando anticorpos GFI1 comumente usados ​​tenham sido amplamente malsucedos, provavelmente devido ao número limitado de células. Além disso, dado o papel essencial do GFI1 na eficácia anti-CTLA-4, a atividade de GFI1 de ajuste fina nas células T parece ser uma abordagem atraente para promover efeitos terapêuticos da ICBs, pois a exaustão das células T é uma barreira terapêutica significativa para os ICBs.

Em conclusão, mostramos que GFI1 no CD8⁺ As células T controlam epigeneticamente e transcricionalmente a geração de células do tipo efetor durante infecções crônicas e progressão tumoral⁽⁸⁾.

Referências

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