Ratos com dois pais têm seus próprios filhos pela primeira vez

Pela primeira vez, ratos com dois pais passaram a ter filhos próprios – marcando um passo significativo para permitir que dois homens tenham filhos a quem ambos estão geneticamente relacionados. No entanto, ainda há um longo caminho a percorrer antes que isso possa ser tentado nas pessoas.

Yanchang Wei Na Universidade de Xangai Jiao Tong, na China, alcançou o feito juntando duas células espermáticas em um ovo cujo núcleo havia sido removido. A equipe então usou um método chamado Epigenome Modifying para reprogramar sete locais no DNA espermático, necessário para permitir que o embrião se desenvolvesse.

Dos 259 desses embriões que foram transferidos para ratos femininos, apenas dois filhos – ambos do sexo masculino – sobreviveram e cresceram para a idade adulta, tornando a taxa de sucesso muito baixa. Ambos os filhos do pai – que pareciam normais em termos de tamanho, peso e aparência – depois de acasalar com mulheres.

A criação de ratos com dois pais provou ser muito mais difícil do que criar ratos com duas mães. O nascimento do primeiro rato fértil com duas mãesKaguya, foi relatado em 2004.

Kaguya teve que ser geneticamente modificado, mas em 2022, Wei e seus colegas foram capazes de Crie ratos similarmente sem pai usando apenas edição de epigenomaque não altera a sequência de DNA. Esse mesmo método foi usado para fazer os ratos sem mãe.

A razão pela qual é um feito tão significativo para criar mamíferos com dois pais ou duas mães é devido a um fenômeno chamado impressãoque está relacionado ao fato de que a maioria dos animais tem dois conjuntos de cromossomos, um herdado da mãe e outro do pai.

Durante a formação de ovos e espermatozóides, os rótulos químicos são adicionados a esses cromossomos que programam alguns genes para serem ativos e outros para serem inativos. Essas mudanças são chamadas de “epigenético” porque não alteram a sequência de DNA subjacente, mas os rótulos ainda podem ser transmitidos quando as células se dividem, o que significa que seus efeitos podem durar a vida inteira.

Fundamentalmente, a programação epigenética nas mães é diferente daquela nos pais, com alguns genes rotulados como “on” no esperma sendo rotulada como “off” em ovos e vice -versa.

Isso significa que, se um ovo tiver dois conjuntos de cromossomos maternos, ou dois conjuntos de paternos, ele não pode se desenvolver normalmente. Um gene que deve ser ativo em um cromossomo de um par pode ser desligado em ambos, ou ambas as cópias de um gene podem estar ativas quando apenas um deve ser, resultando em uma “overdose” desse gene.

No caso de Kaguya, os pesquisadores contornaram isso, excluindo parte de um gene para tornar a atividade genética geral mais regular. Mas a criação de ratos com dois pais requer muito mais mudanças.

No início deste ano, uma equipe separada na China Tenho alguns ratos com dois pais para crescer para a idade adulta Depois de fazer 20 modificações genéticas para normalizar sua atividade genética, mas esses ratos não eram totalmente saudáveis ​​ou férteis.

Embora a correção da atividade gênica por modificação genética seja útil para estudar a impressão em animais de laboratório, seria inaceitável nas pessoas, principalmente porque os efeitos das mudanças genéticas não são totalmente compreendidas.

Para sua abordagem epigenética, Wei e sua equipe usaram formas modificadas do Crispr proteínas que geralmente são usadas para edição de genes. Assim como as proteínas CRISPR padrão, elas podem ser feitas para procurar websites específicos em genomas. Mas quando essas seqüências são encontradas, as proteínas modificadas adicionam ou removem rótulos epigenéticos em vez de alterar o DNA.

O estudo é um grande passo à frente, diz Helen O’Neill no College School London. “Ele confirma que a impressão genômica é a principal barreira à reprodução uniparental em mamíferos e mostra que pode ser superada”.

Como não envolve modificação genética, a abordagem de edição do epigenoma poderia, em princípio, ser usada para permitir que casais do mesmo sexo tenham filhos genéticos próprios. No entanto, a taxa de sucesso precisaria ser muito maior antes que a técnica pudesse ser considerada para uso em pessoas. “Embora esta pesquisa sobre a geração de filhos de pais do mesmo sexo seja promissora, é impensável traduzi-la para os seres humanos devido ao grande número de ovos necessários, o alto número de mulheres substitutas necessárias e a baixa taxa de sucesso”, diz Christophe Galichet no Sainsbury Wellcome Middle, no Reino Unido.

Existem várias razões pelas quais a taxa de sucesso foi tão baixa. Para iniciantes, a combinação de duas células espermáticas significa que um quarto dos embriões tinha dois cromossomos Y e não teria se desenvolvido muito. Além disso, a edição do epigenoma funcionou apenas em todos os sete locais em uma pequena proporção dos embriões, e pode ter tido efeitos fora do alvo em alguns casos.

A taxa de sucesso e saúde dos animais provavelmente poderiam ser melhorados alterando mais de sete locais, mas isso provavelmente não se traduziria em usar nas pessoas porque os websites que precisam alterar provavelmente serão diferentes daqueles em ratos.

Se bebês humanos com dois pais forem criados dessa maneira, eles tecnicamente ser bebês de três pais Porque as mitocôndrias em suas células, que contêm uma pequena quantidade de DNA, viriam do doador do ovo.

Em 2023, uma equipe no Japão anunciou O nascimento de filhotes de mouse com dois pais usando uma terceira técnica Isso envolve transformar células -tronco de mouse em ovos. No entanto, não está claro se algum filhote sobreviveu à idade adulta e até agora ninguém conseguiu transformar células -tronco humanas em ovos.