Os engenheiros se transformam em fungo túxico tóxico em medicamento anticâncer

Pesquisadores liderados pela Penn transformaram um fungo mortal em um potente composto de combate ao câncer. Depois de isolar uma nova classe de moléculas de Aspergillus flavus, um fungo da colheita tóxica ligado a mortes nas escavações dos túmulos antigos, os pesquisadores modificaram os produtos químicos e os testaram contra células de leucemia. O resultado? Um composto promissor de matar o câncer que rivaliza com medicamentos aprovados pela FDA e abre novas fronteiras na descoberta de medicamentos mais fúngicos.

“Fungi nos deu penicilina”, diz Sherry Gao, Professor Associado Compacto Pensal da Penn em Engenharia Química e Biomolecular (CBE) e em Bioengenharia (BE) e autor sênior de um novo artigo em Nature Chemical Biology nas descobertas. “Esses resultados mostram que muitos outros medicamentos derivados de produtos naturais ainda estão encontrados”.

De maldição para curar

Aspergillus flavus, nomeado por seus esporos amarelos, tem sido um vilão microbiano. Depois que os arqueólogos abriram o túmulo do rei Tutankhamun na década de 1920, uma série de mortes prematuras entre a equipe de escavação alimentou rumores da maldição de um faraó. Décadas depois, Médicos teorizados que esporos de fungosadormecido por milênios, poderia ter desempenhado um papel.

Na década de 1970, uma dúzia de cientistas entrou no túmulo de Casimir IV na Polônia. Dentro de semanas, 10 deles morreram. Investigações posteriores reveladas A tumba continha A. flavus, cujas toxinas podem levar a infecções pulmonares, especialmente em pessoas com sistemas imunológicos comprometidos.

Agora, esse mesmo fungo é a fonte improvável de uma nova terapia de câncer promissora.

Uma rara achado de fungos

A terapia em questão é uma classe de peptídeos ribossômicos sintetizados e pós-translacionalmente modificados, ou Ripps, pronunciados como o “RIP” em um pedaço de tecido. O nome refere-se à forma como o composto é produzido-pelo ribossomo, uma pequena estrutura celular que produz proteínas-e o fato de ser modificado posteriormente, neste caso, para melhorar suas propriedades que matam o câncer.

“A purificação desses produtos químicos é difícil”, diz Qiuyue Nie, bolsista de pós -doutorado na CBE e o primeiro autor do jornal. Enquanto milhares de Ripps foram identificados em bactérias, apenas um punhado foi encontrado em fungos. Em parte, isso ocorre porque os pesquisadores anteriores identificaram erros de fungos identificados como peptídeos não ribossômicos e tiveram pouco entendimento de como os fungos criaram as moléculas.

“A síntese desses compostos é complicada”, acrescenta Nie. “Mas é também isso que lhes dá essa notável bioatividade”.

Caça a produtos químicos

Para encontrar mais ripps de fungos, os pesquisadores primeiro examinaram uma dúzia de cepas de Aspergillus, que a pesquisa anterior sugerida pode conter mais dos produtos químicos.

Ao comparar produtos químicos produzidos por essas cepas com os blocos de construção do RIPP conhecidos, os pesquisadores identificaram A. flavus como um candidato promissor para um estudo posterior.

A análise genética apontou para uma proteína específica em A. flavus como fonte de RIPPs de fungos. Quando os pesquisadores transformaram o genes Isso cria essa proteína, os marcadores químicos indicando a presença de Ripps também desapareceram.

Esta nova abordagem – combinando metabólico e informação genética– Não apenas identificou a fonte de Ripps Fungal em A. flavus, mas podia ser usada para encontrar mais Ripps de Fúngicos no futuro.

Um novo remédio

Depois de purificar quatro ripps diferentes, os pesquisadores descobriram que as moléculas compartilhavam uma estrutura única de anéis interligados. Os pesquisadores nomearam essas moléculas, que nunca foram descritas anteriormente, após o fungo em que foram encontradas: asperigimicinas.

Mesmo sem modificação, quando misturados com células cancerígenas humanas, asperigimicinas demonstraram potencial médico: duas das quatro variantes tiveram efeitos potentes contra células de leucemia.

Outra variante, à qual os pesquisadores adicionaram uma molécula lipídica ou gordurosa, que também é encontrada na geléia actual que nutre abelhas em desenvolvimento, realizada, bem como citarabina e daunorrubicina, dois medicamentos aprovados pela FDA que têm sido usados ​​há décadas para tratar a leucemia.

Quebrando o código de entrada de células

Para entender por que os lipídios aumentaram a potência das asperigimicinas, os pesquisadores ativaram seletivamente os genes ligados e desligados nas células da leucemia. Um gene, SLC46A3, provou ser crítico para permitir que as asperigimicinas entrem nas células da leucemia em números suficientes.

Esse gene ajuda os materiais a sair dos lisossomos, os pequenos sacos que coletam materiais estranhos que entram nas células humanas. “Esse gene age como um gateway”, diz Nie. “Isso não ajuda apenas asperigimicinas a entrar nas células, também pode permitir que outros ‘peptídeos cíclicos’ façam o mesmo”.

Como asperigimicinas, esses produtos químicos têm propriedades medicinais – quase duas dúzias de peptídeos cíclicos receberam aprovação clínica desde 2000 para tratar doenças tão variadas quanto câncer e lúpus – mas muitas delas precisam de modificação para entrar nas células em quantidades suficientes.

“Saber que os lipídios podem afetar como esse gene transporta produtos químicos para as células nos dá outra ferramenta para o desenvolvimento de medicamentos”, diz Nie.

Interrompendo a divisão celular

Através de uma melhor experimentação, os pesquisadores descobriram que as asperigimicinas provavelmente interrompem o processo de divisão celular. “As células cancerígenas se dividem incontrolavelmente”, diz Gao. “Esses compostos bloqueiam a formação de microtúbulos, essenciais para a divisão celular”.

Notavelmente, os compostos tiveram pouco ou nenhum efeito nas células de câncer de mama, fígado ou pulmão – ou uma variedade de bactérias e fungos – sugerindo que os efeitos perturbadores das asperigimicinas são específicas para certos tipos de células, uma característica crítica para qualquer medicamento futuro.

Direções futuras

Além de demonstrar o potencial médico das asperigimicinas, os pesquisadores identificaram aglomerados semelhantes de genes em outros fungos, sugerindo que ainda serem descobertas ripps mais fúngicos. “Embora apenas alguns tenham sido encontrados, quase todos eles têm forte bioatividade”, diz Nie. “Esta é uma região inexplorada com um tremendo potencial”.

O próximo passo é testar asperigimicinas em modelos animais, com a esperança de um dia se mudar para ensaios clínicos humanos. “A natureza nos deu essa farmácia incrível”, diz Gao. “Cabe a nós descobrir seus segredos. Como engenheiros, estamos empolgados em continuar explorando, aprendendo com a natureza e usando esse conhecimento para projetar melhores soluções”.