Os genes consistem em exon Sequências e Intron Sequências que, uma vez transcrito em RNAsão emendado Juntos para formar a molécula last de RNA. Os exons geralmente são incluídos e os íntrons geralmente excluídos, mas muitos genes podem codificar para várias moléculas de RNA diferentes through Splicing alternativo arranjos. A regulação do splicing de RNA é complexa e, como todos os aspectos complexos de nossa bioquímica, torna -se disfuncional com o avanço da idade. As proporções de splicing regular versus alternativa são alteradas e moléculas de RNA incorretas também podem ser formadas também.
Continua sendo uma questão em aberto sobre o grau em que a disfunção de splicing de RNA é uma contribuição importante para o envelhecimento degenerativo. Claramente, pode causar danos, mas, como é o caso de grande parte do envelhecimento, é difícil avaliar se esse dano é significativo em comparação com outras causas de dano, disfunção e estresse celular. O artigo de acesso aberto de hoje é um exemplo de uma série de evidências que suporta um papel maior do que menor para a disfunção de splicing de RNA no envelhecimento. Embora focado apenas em um tecido, se os danos podem ser mostrados em um native no corpo, é razoável pensar que eles também estão ocorrendo em outros lugares.
Uma questão em aberto relacionada é se vale a pena tentar encontrar maneiras de corrigir diretamente a operação de splicing de RNA em células envelhecidas em vez de tentar identificar e corrigir as causas subjacentes da disfunção de splicing de RNA. Pode -se esperar que a disfunção de splicing de RNA seja a jusante de epigenético Alterações características do envelhecimento, pois a mudança epigenética pode causar uma redução na produção de máquinas moleculares críticas ou desequilíbrios no número relativo de moléculas específicas necessárias para a emenda do RNA. Há a esperança de que o sucesso no desenvolvimento de terapias com base em reprogramação parcial abordará as disfunções de splicing de RNA e muitas outras questões, redefinindo as marcas epigenéticas em um estado mais jovem. Mas isso ainda precisa ser visto, e vários grupos estão buscando outras abordagens que possam melhorar a operação de splicing de RNA até certo ponto.
Desregulação de padrões de emenda alternativos nos ovários de ratos de idade reprodutiva
O envelhecimento reprodutivo feminino é caracterizado pela deterioração progressiva da função ovariana, mas os mecanismos moleculares que impulsionam essas mudanças permanecem incompletamente compreendidos. Aqui, nós usamos LEAD LEITO DIRETO RNA-SEMENTO Para mapear a transcrição isoforma Alterações nos ovários de camundongos na idade reprodutiva. Comparando camundongos jovens e idosos após controlados Gonadotrofina Estimulação, identificamos alterações alternativas generalizadas de splicing, incluindo mudanças no uso do exon, seleção de websites e limites da transcrição.
Ovários envelhecidos exibiram aumento da diversidade de isoforma, favorecendo os locais de partida e last distais e um aumento significativo em exon pulando e retenção de íntron eventos. Muitos desses eventos de emenda tendenciosos de idade alterados Frames de leitura abertaintroduzido códons de parada prematurosou interrompido conservado domínios proteicos. Notavelmente, mitocondrial Os genes foram desproporcionalmente afetados. Nós destacamos Ndufs4um mitocondrial Complexo i Subunidade, como um caso em que o envelhecimento promove a emenda alternativa de uma isoforma truncada sem o canônico Pfam domínio. A modelagem estrutural sugere que essa variante de emenda pode prejudicar o complexo I, resultando em aumento espécies reativas de oxigênio (ROS) produção.
Nossos dados sugerem uma ligação mecanicista entre splicing e disfunção mitocondrial no envelhecimento ovário. Esses achados suportam o modelo do eixo de envelhecimento em energia em fisiologia ovariana, em que estão entrelaçadas a função mitocondrial e alterações de emenda adaptativas ou desadaptativas. Nosso estudo revela que a emenda alternativa não é apenas um subproduto do envelhecimento, mas uma dinâmica, transcriptoma– -camada regulatória em todo o que pode influenciar a longevidade ovariana. Esses insights abrem novos caminhos para investigar pós-transcricional Mecanismos no envelhecimento reprodutivo e ressaltar a necessidade de considerar a regulação do nível de isoforma em modelos de declínio ovariano.
