O polímero modificado pode ajudar as pessoas com alergias

Medicamentos biológicos, como terapias gênicas e vacinas para RNA mensageiro (mRNA), freqüentemente dependem de nanopartículas lipídicas (LNPs) revestidas em uma camada de polietileno glicol (PEG) para fornecer medicamentos ao alvo pretendido. Mas, provavelmente da exposição geral ao PEG através de produtos cotidianos, como alimentos e cosméticos, uma pequena porcentagem de pessoas desenvolveu alergias de PEG. Um novo ajuste na estrutura de Peg poderia permitir que evite os anticorpos anti-PEG (APAs) que causam as reações alérgicas (J. Am. Chem. Soc. 2025, doi: 10.1021/jacs.5c02716).

Os LNPs são estruturas lipídicas oleosas, por isso são pouco solúveis no ambiente à base de água do corpo. A incorporação de uma camada superficial de moléculas de pinos polares cria uma concha aquosa ao redor da partícula, permitindo que ela se mova livremente através do sangue. A camada PEG também protege os LNPs das proteínas imunológicas, produzindo um efeito furtivo que torna o nanocarreador invisível para o sistema imunológico, explica Holger Freyum químico de polímero na Universidade de Johannes Gutenberg Mainz. “É como a capa invisibilidade de Harry Potter!”

Primeiro proposto na década de 1970, essa técnica de espreitar medicamentos após o sistema imunológico agora é very important para o sucesso de muitos medicamentos, talvez mais notavelmente Nas vacinas de mRNA para covid-19. Mas a crescente prevalência de APAs está reduzindo lentamente a eficácia dessa abordagem furtiva e até desencadeando reações alérgicas em alguns pacientes.

Segundo Frey, a maioria das pessoas tem alguns APAs, mas não o suficiente para causar problemas no corpo. Cerca de 5% das pessoas experimentam alergias de PEG ou liberação mais rápida da droga do corpo, diz ele, e cerca de 1 em 250.000 pessoas, ou 0,0004%, têm complicações graves, como choque anafilático. Como um número crescente de medicamentos depende de formulações de LNP, o desenvolvimento de polímeros furtivos alternativos que não desencadeiam reações em pessoas que sofrem alergias de PEG é útil.

Análises estruturais recentes sugerem que esses APAs problemáticos reconhecem e se ligam a longos segmentos regulares na cadeia PEG, cerca de 16 monômeros de comprimento. Então, em vez de começar do zero com um polímero alternativo, Frey usou uma modificação cuidadosa do polímero de PEG existente para quebrar essas unidades repetidas e superar o sistema imunológico.

A equipe de Frey preparou o PEG randomizado (RPEG) através da mesma reação de abertura do anel mediada por alcóxido que os químicos usam para fazer o polímero convencional. Mas eles incorporaram na reação uma segunda unidade de monômero-com exatamente o dobro do peso molecular e a mesma razão carbono-hidrogênio-oxigênio que o monômero original-para criar uma mistura de isômeros estruturais ramificados. Ambos os monômeros têm a mesma reatividade, explica Frey. “Eles são incorporados à cadeia na mesma taxa, o que significa que temos um sistema idealmente randomizado”.

Como isômero estrutural do polímero de PEG unique, o RPEG deve ter o mesmo efeito estabilizador e solubilizador. Mas, como a cadeia de polímeros da RPEG é interrompida por ramos aleatórios, o sistema imunológico é, em teoria, improvável que reconheça e reaja a ela. A semelhança com o processo de fabricação existente também significa que o RPEG deve ser comparativamente direto para escalar, acrescenta Frey. Sua equipe já está Trabalhando com o fabricante de produtos químicos especiais Evonik para aumentar a produção.

Especialista em nanomedicina Cristina Fornagura Na Universidade Ramon Llull, encontrou o romance de abordagem da equipe e inovador, mas acredita que várias questões permanecem sem resposta em torno do comportamento de longo prazo do polímero em sistemas biológicos. “Usar um pino não convencional é interessante no sentido de que a população ainda não possui APAs, então esse pino não será imunogênico em primeira instância. No entanto, o que acontecerá com a exposição repetida?” Ela pergunta. “Além disso, nenhum experimento foi realizado em animais, de modo que a conclusão de que esses polímeros serão menos alergênicos do que os pinos disponíveis atuais podem ser um pouco prematuros”, acrescenta ela.

A equipe de Frey já está trabalhando em um modelo de mouse para validar as propriedades imunológicas do RPEG. “Acreditamos que é improvável (que alguém desenvolvesse uma resposta imune) porque as estatísticas dentro da cadeia tornam muito, muito difícil para um anticorpo encontrar algo ao qual possa se ligar especificamente – não há sequência common”, diz ele.