Químicos saltam através de paisagens terpenóides com salto de andaime habilitado para enzimas

Uma equipe de pesquisa liderada pela Rice College introduziu uma estratégia inovadora que usa enzimas para converter uma estrutura terpenóide em muitas formas diferentes, simplificar as vias sintéticas e redefinindo a abordagem da síntese de produtos naturais.

Por décadas, os químicos orgânicos acreditavam que cada andaime pure do produto exigia uma síntese personalizada. No entanto, essa suposição foi desafiada por um estudo liderado por Hans Renata, professor associado de química em Rice e publicado em Química da natureza 16 de junho. A equipe de pesquisa desenvolveu um método que transforma um único composto, Sclareolide, em vários terpenóides estruturalmente diversos por meio de oxidação enzimática e reorganização química.

“Pensamos: ‘E se o passo enzimático pudesse ser mais do que apenas um meio para um fim? E se pudesse desbloquear um novo mapa do espaço químico?'”, Disse Renata.

Essa mudança de mentalidade permitiu aos pesquisadores passar de um andaime singular para vários, aumentando significativamente a eficiência sintética.

De um andaime, muitos caminhos

Os pesquisadores começaram com o Sclareolide, uma lactona sesquiterpeno disponível comercialmente derivada de plantas e tradicionalmente usada na indústria de fragrâncias. Este composto serviu de base para uma estratégia que combinava transformações enzimáticas e químicas.

A equipe de pesquisa oxidou seletivamente o terceiro átomo de carbono da molécula usando enzimas citocromáticas projetadas, que são grandes proteínas contendo heme essenciais para metabolizar medicamentos e substâncias estranhas. Essa transformação period anteriormente inatingível por meios puramente químicos, disse Renata.

O álcool resultante atuou como uma plataforma versátil para outras modificações químicas. A abordagem diverge de métodos convencionais focados em andaimes, permitindo transformações químicas em moléculas através de processos não biológicos. Essa flexibilidade permitiu a criação de arquiteturas moleculares totalmente novas sem seguir estritamente vias biossintéticas.

Usando essa estratégia de salto de andaime, a equipe de pesquisa sintetizou com sucesso quatro terpenóides distintos produtos naturais: ácido merosterólico B, cochlioquinona B, (+)-dauceno e dolasta-1 (15), 8-diene. Cada produto possui uma estrutura de carbono exclusiva derivada do mesmo intermediário oxidado de esclareolide.

Reescrevendo manuais de retrossíntese

A estratégia dos pesquisadores desafia a lógica retrosintética tradicional, que normalmente defende uma abordagem personalizada para cada novo alvo molecular. Em vez disso, esse método sugere um ponto de entrada compartilhado com as vias de ramificação, melhorando significativamente a eficiência e a flexibilidade do design sintético.

“Não estamos mais começando do zero para cada novo andaime”, disse Renata. “Estamos alavancando transformações habilitadas para enzimas para acessar novas estruturas em menos etapas e com maior precisão”.

Ao melhorar a seletividade e a reatividade das enzimas do citocromo, os pesquisadores ampliaram as possibilidades de modificar moléculas complexaslevando a aplicações em química medicinal e desenvolvimento de medicamentos no closing da linha.

Além disso, a capacidade de produzir vários produtos a partir de um precursor comum economiza tempo e custos, fornecendo uma estrutura para explorar o vasto espaço químico de compostos bioativos com maior eficiência, disse Renata.

“Nosso trabalho ilustra como uma única oxidação enzimática pode servir como um nexo para a diversidade molecular”, disse ele. “É um conceito que pode transformar como pensamos sobre a síntese”.

O estudo foi co-autor do estudante de graduação de Rice, Junhong Yang, e o ex-associado de pós-doutorado Heping Deng, bem como Fuzhuo Li da Universidade Fudan e Jian Li da Universidade de Shanghai Jiao Tong.