Um novo estudo revela o segredo biológico do sucesso infeccioso do vírus Zika: o zika usa o próprio sistema “autocuidado” de limpar moléculas inúteis para suprimir as proteínas hospedeiras que o vírus empregou para entrar nessas células em primeiro lugar.
Embora essas proteínas da superfície celular sejam valiosas para a entrada viral, elas também têm papéis na produção de uma resposta antiviral. Antes que isso possa acontecer, o vírus manipula um processo que as células usam para se manter saudável para diminuir a atividade das proteínas, limpando o caminho para a infecção viral sem restrições.
Embora outros vírus, como o HIV, sejam conhecidos por silenciar os receptores hospedeiros que os permitem entrar nas células, o zika é incomum por ter pelo menos três de suas próprias proteínas que podem fazer o trabalho, disse Shan-Lu Liu, autor sênior do estudo e professor de virologia do Departamento de Veterinários da Universidade Estadual de Ohio.
“Essa é a parte mais interessante: é incrível que não apenas uma, mas várias proteínas zika possam fazer isso”, disse Liu, também professor do Departamento de Infecção Microbiana e Imunidade. “Analisamos duas linhagens do vírus zika e examinamos três tipos de células fisiologicamente relevantes. Com ambas as cepas, poderíamos ver a regulação negativa nos três tipos de células. Parece que esse é um mecanismo importante”.
O estudo foi publicado em 23 de maio em Anais da Academia Nacional de Ciências.
O vírus zika, transmitido aos humanos principalmente por Aedes aegypti Mosquitos, causou surtos infecciosos na África, nas Américas, Ásia e Pacífico desde 2007, de acordo com a Organização Mundial da Saúde. Embora os casos tenham diminuído globalmente desde 2017, a transmissão de vírus continua em níveis baixos nas Américas e em outras regiões endêmicas.
Uma grande epidemia no Brasil em 2015 levou à confirmação de uma ligação entre a infecção por zika durante a gravidez e os bebês nascidos com problemas congênitos, incluindo microcefalia, ou menor do que o tamanho regular da cabeça. Enquanto a maioria das pessoas infectadas desenvolve sintomas não ou apenas leves, o vírus também está associado à síndrome de Guillain-Barré, neuropatia e mielite (inflamação da medula espinhal) em adultos e crianças mais velhas.
Pesquisas anteriores mostraram que proteínas específicas da superfície celular conhecidas como receptores de PS são pontos de entrada importantes para muitos vírus, incluindo zika. Este estudo se concentrou em duas dessas proteínas, conhecidas como AXL e TIM-1, que haviam sido vinculadas anteriormente à infecção por zika. Neste trabalho, Liu e colegas se propuseram a explicar como o zika sustenta a infecção depois de obter entrada através do AXL e TIM-1.
A equipe completou experimentos de cultura de células usando cepas africanas e asiáticas do vírus zika em três tipos de células relacionadas a sistemas respiratórios, reprodutivos e neurológicos direcionados pelo patógeno: células humanas que alinham os pulmões, células de suportamento de embrionários chamadas trofoblastos e células de câncer de cérebro de glioblastoma.
As experiências mostraram que o AXL e o TIM-1 foram regulados negativamente nos três tipos de células após a infecção pelo zika. Os pesquisadores esperavam descobrir que essa supressão ocorreu através de dois processos comuns de degradação de proteínas, mas descobriram que o vírus zika faz uso de uma rotina celular de autopreservação: autofagia.
“Autophagy is a basic physiological mechanism to preserve mobile processes by degrading host parts. It is also known as self-eating — the host must take away their very own broken organelles or misfolded proteins as a result of they don’t seem to be good for the host,” mentioned Liu, additionally affiliate director of Ohio State’s Heart for Retrovirus Analysis and a program co-director of the Viruses and Rising Pathogens Program in Ohio State’s Infectious Illnesses Institute.
Nesse caso, o processo infeccioso do vírus manipulou as células hospedeiras a suprimir suas próprias proteínas de proteção – uma tática adaptativa viral que permite que o zika controla seu próprio destino.
Sem essa supressão, Axl e Tim-1 começariam a produzir moléculas inflamatórias como parte de uma resposta antiviral. Seu nível regular de entrada viral facilitadora também pode permitir que mais partículas de zika acessem células já infectadas, estabelecendo um cenário competitivo chamado superinfecção-algo que os vírus querem evitar porque a superlotação ameaça matar células, que mata patógenos infecciosos.
Outras experiências identificaram três proteínas zika que levam a autofagia das células hospedeiras, todas localizadas na membrana do vírus.
“Normalmente, essas proteínas mediam a entrada viral ou estão envolvidas na replicação viral, mas também são responsáveis por essa regulação negativa – uma espécie de nova função, o que não é tão surpreendente porque os vírus codificam algo importante para eles, seja por sua própria replicação ou para modular o hospedeiro”, disse Liu.
Embora seja necessária mais pesquisas para saber com certeza, há uma probability de que esse mecanismo seja relevante para o vírus Ebola, que usa a proteína TIM-1 para acessar células hospedeiras, ou para outros patógenos na mesma família flavivírus que o zika, incluindo o Nilo Ocidental, a febre amarela e os vírus da dengue.
“O ponto principal é que isso fala da co-evolução das interações virais-hospedeiros. Quanto mais importante um fator hospedeiro é para um vírus, mais um vírus fará para assumir o controle”, disse Liu. “Compreender esses mecanismos é uma parte importante de estar preparado para vírus emergentes ou ressurgentes que causam doenças infecciosas”.
Este trabalho foi conduzido principalmente por Jingyou Yu, um ex -estudante de graduação no laboratório Liu e agora um investigador principal do Laboratório Nacional de Guangzhou na China. Contribuições adicionais foram feitas por Yi-Min Zheng, um cientista sênior, e Pei Li, um pós-doutorado no laboratório Liu. Este trabalho foi apoiado principalmente por um Fundo Estadual de Ohio e pelos Institutos Nacionais de Saúde.
Co-autores adicionais são Megan Sheridan, Toshihiko Ezashi e R. Michael Roberts, da Universidade do Missouri.
